Pérdida de SMARCB1 y tumores rabdoides
Los tumores rabdoides malignos son cánceres agresivos de la primera infancia, que surgen en el riñón, el cerebro (donde se denominan tumores teratoideos/rabdoides atípicos) y tejidos blandos. La mayoría son causadas por la pérdida bialélica de un solo gen, SMARCB1, una subunidad central del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF.
Respuesta Rápida
Los tumores rabdoides malignos son cánceres agresivos de la primera infancia, que surgen en el riñón, el cerebro (donde se denominan tumores teratoideos/rabdoides atípicos) y tejidos blandos. La mayoría son causadas por la pérdida bialélica de un solo gen, SMARCB1, una subunidad central del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF.
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Epigenética del cáncer y reguladores de la cromatina
Abrir la guía completa de 15 artículosUn cáncer casi sin mutaciones
Los tumores rabdoides tienen una de las cargas de mutación más bajas de cualquier cáncer humano. En la mayoría de los casos, el único evento genético recurrente es la pérdida de ambos alelos SMARCB1, lo que demuestra que desactivar una sola subunidad de remodelación de la cromatina puede ser suficiente para provocar una neoplasia maligna agresiva.
Los complejos SWI/SNF utilizan ATP para reposicionar los nucleosomas y mantener accesibles los potenciadores de los genes de diferenciación. Sin SMARCB1, el complejo no puede mantener estos potenciadores y las células se mantienen en un estado proliferativo e indiferenciado.
El síndrome de predisposición
Una minoría sustancial de niños con tumores rabdoides son portadores de una variante de línea germinal SMARCB1 (o, raramente, SMARCA4), que causa el síndrome de predisposición a tumores rabdoides. Estos niños tienden a presentarse más jóvenes y pueden desarrollar tumores en más de un sitio.
Debido a esto, se recomiendan pruebas de línea germinal para niños diagnosticados con un tumor rabdoide, y a las familias afectadas se les ofrece asesoramiento y vigilancia genética.
La dependencia de EZH2
Las células deficientes en SMARCB1 dependen de la actividad opuesta del complejo PRC2, y específicamente de EZH2, para mantener su estado represivo de cromatina. Esta relación sintético-letal es la base para probar los inhibidores de EZH2 en tumores rabdoides y el sarcoma epitelioide deficiente en SMARCB1 relacionado, donde está aprobado el tazemetostat.
La pérdida de tinción de SMARCB1 (INI1) mediante inmunohistoquímica es la prueba de diagnóstico estándar.
Vía de prueba y realidad del tratamiento
La secuencia de diagnóstico es la pérdida de tinción de SMARCB1 (INI1) en inmunohistoquímica, la confirmación de la pérdida bialélica de SMARCB1 mediante secuenciación o análisis del número de copias y luego pruebas de línea germinal para identificar el síndrome de predisposición a tumores rabdoides. La tinción con SMARCA4 (BRG1) se agrega cuando se conserva SMARCB1 pero la histología aún sugiere un tumor rabdoide.
El tratamiento estándar sigue siendo la terapia multimodal intensiva (cirugía, quimioterapia y, cuando corresponda, radioterapia) porque los resultados con el inhibidor de EZH2 tazemetostat como agente único han sido modestos en tumores rabdoides específicamente y mejores en el sarcoma epitelioide. Los ensayos están probando el tazemetostat en combinación y en una etapa más temprana del curso.
Conclusiones clave
- ·Los tumores rabdoides se deben principalmente a la pérdida bialélica de SMARCB1 en un genoma que de otro modo sería casi silencioso.
- ·Las variantes de la línea germinal SMARCB1 causan un síndrome de predisposición, por lo que se recomienda realizar pruebas de la línea germinal.
- ·La pérdida de SMARCB1 crea una dependencia de EZH2 aprovechada por los inhibidores de EZH2 en tumores relacionados.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cómo puede ser tan agresivo un cáncer que casi no tiene mutaciones?
Los tumores rabdoides muestran que desactivar una única subunidad de remodelación de la cromatina, SMARCB1, es suficiente para mantener las células en un estado proliferativo indiferenciado sin mutaciones impulsoras adicionales.
¿Se debe realizar una prueba de línea germinal a un niño con un tumor rabdoide?
Sí. Una minoría sustancial porta una variante de línea germinal SMARCB1 (o rara vez SMARCA4) que causa el síndrome de predisposición al tumor rabdoide, que afecta la vigilancia y el asesoramiento familiar.
¿Por qué son relevantes aquí los inhibidores de EZH2?
Las células deficientes en SMARCB1 dependen de EZH2 para mantener la cromatina represiva, una relación sintética-letal; tazemetostat está aprobado en el sarcoma epitelioide deficiente en SMARCB1 relacionado.
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