EZH2 y represión de Polycomb en el cáncer
EZH2 es la subunidad catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2), que coloca marcas de metilo en la lisina 27 de la histona H3 para compactar la cromatina y desactivar genes. Tanto las mutaciones activadoras como las inactivadoras de EZH2 ocurren en el cáncer, en diferentes tipos de tumores, por lo que el gen se describe como dependiente del contexto.
Respuesta Rápida
EZH2 es la subunidad catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2), que coloca marcas de metilo en la lisina 27 de la histona H3 para compactar la cromatina y desactivar genes. Tanto las mutaciones activadoras como las inactivadoras de EZH2 ocurren en el cáncer, en diferentes tipos de tumores, por lo que el gen se describe como dependiente del contexto.
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Epigenética del cáncer y reguladores de la cromatina
Abrir la guía completa de 15 artículosCómo PRC2 silencia los genes
PRC2 cataliza la mono, di y trimetilación de H3K27. La marca trimetilo (H3K27me3) es un sello distintivo de la cromatina reprimida de manera estable y es leída por otros complejos policomb que compactan aún más la región. Durante el desarrollo, PRC2 mantiene alejados los genes inapropiados del linaje.
EZH2 también tiene funciones más allá de la metilación de H3K27, incluida la metilación de proteínas no histonas y funciones independientes de PRC2, lo que complica los modelos simples de lo que hace una alteración de EZH2.
Contextos de ganancia de función
En el linfoma folicular y un subconjunto de linfoma difuso de células B grandes, las mutaciones puntuales recurrentes en EZH2 Y646 y los residuos cercanos aumentan H3K27me3 y bloquean las células B en un estado similar a un centro germinal proliferativo. También se observa una alta expresión de EZH2 sin mutación en muchos tumores sólidos.
El inhibidor de EZH2 tazemetostat está aprobado para el linfoma folicular refractario o recidivante con mutación EZH2 y para el sarcoma epitelioide, donde el mecanismo es diferente.
Pérdida de función y letalidad sintética
En las neoplasias malignas mieloides y la leucemia linfoblástica aguda de células T, se producen mutaciones inactivadoras de EZH2, lo que lo marca como un supresor de tumores en ese entorno. Por otra parte, los tumores que han perdido la subunidad SWI/SNF SMARCB1, como el sarcoma epitelioide y los tumores rabdoides, se vuelven dependientes de la actividad residual de EZH2, lo que justifica el uso de un inhibidor de EZH2 allí.
Por lo tanto, la misma clase de fármaco se usa contra una mutación de ganancia de función de EZH2 y contra una pérdida de SWI/SNF que crea dependencia de EZH2.
Pruebas y uso práctico
El uso de un inhibidor de EZH2 en el linfoma depende de una prueba de mutación de EZH2 validada, ya que el beneficio se concentra en tumores mutantes, mientras que la indicación de sarcoma epitelioide se define por la pérdida de la tinción de SMARCB1 (INI1) en lugar de un resultado de EZH2. Las dos indicaciones necesitan ensayos complementarios diferentes.
Tazemetostat generalmente se tolera bien, siendo fatiga, náuseas y citopenias los efectos comunes y un pequeño riesgo a largo plazo de linfoma secundario observado en los primeros estudios. Su modesta actividad como agente único en la enfermedad de tipo salvaje EZH2 es la razón por la que las combinaciones son la dirección principal de futuros trabajos.
Conclusiones clave
- ·EZH2 es la enzima que escribe la marca represiva H3K27me3 como parte de PRC2.
- ·Es un oncogén en los linfomas del centro germinal y un supresor de tumores en algunos cánceres mieloides.
- ·Los inhibidores de EZH2 están aprobados para el linfoma folicular con mutación EZH2 y para el sarcoma epitelioide con deficiencia de SMARCB1.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿EZH2 es un oncogén o un supresor de tumores?
Ambos, dependiendo del contexto. Las mutaciones puntuales activadoras lo hacen oncogénico en los linfomas del centro germinal, mientras que las mutaciones inactivadoras lo marcan como un supresor de tumores en algunas leucemias mieloides y de células T.
¿Por qué un inhibidor de EZH2 funciona en el sarcoma con deficiencia de SMARCB1 sin una mutación de EZH2?
La pérdida de la subunidad SWI/SNF SMARCB1 hace que la célula dependa de la actividad residual de EZH2 para mantener la cromatina represiva, una relación sintética-letal que explota el inhibidor.
¿Para qué tumores está aprobado el tazemetostat?
Linfoma folicular refractario o en recaída con mutación EZH2 y sarcoma epitelioide deficiente en SMARCB1: dos fundamentos mecanicistas diferentes para el mismo fármaco.
Referencias
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