Metilación del ADN en el cáncer: silenciamiento e inestabilidad
La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo a la citosina, generalmente en los dinucleótidos CpG. Las células cancerosas muestran una paradoja característica: muchos promotores de genes individuales se hipermetilan y desactivan, mientras que el genoma en su conjunto pierde metilación, lo que contribuye a la inestabilidad. Los patrones de metilación ahora se utilizan con fines diagnósticos.
Respuesta Rápida
La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo a la citosina, generalmente en los dinucleótidos CpG. Las células cancerosas muestran una paradoja característica: muchos promotores de genes individuales se hipermetilan y desactivan, mientras que el genoma en su conjunto pierde metilación, lo que contribuye a la inestabilidad. Los patrones de metilación ahora se utilizan con fines diagnósticos.
Parte de un grupo de temas
Epigenética del cáncer y reguladores de la cromatina
Abrir la guía completa de 15 artículosDos cambios opuestos a la vez
Las células normales mantienen la mayoría de las regiones promotoras densas en CpG (islas CpG) desmetiladas y activas, mientras que metilan elementos repetitivos y desiertos de genes para mantenerlos tranquilos. El cáncer revierte esto en ambos frentes.
La hipermetilación focal de promotores supresores de tumores, por ejemplo CDKN2A, MLH1 o BRCA1, silencia esos genes con la misma eficacia que una deleción. Al mismo tiempo, la hipometilación global reactiva elementos transponibles, promueve la inestabilidad cromosómica y puede activar genes que deberían estar desactivados.
Cómo surge
La metilación la escriben las enzimas DNMT y la invierte mediante las enzimas TET. Contribuyen la alteración de la expresión o mutación de estos, los cambios metabólicos que afectan los cofactores que necesitan y las mutaciones en los reguladores de la cromatina que los guían.
Las mutaciones IDH1 e IDH2 son un claro ejemplo: el oncometabolito que producen inhibe las enzimas TET y las desmetilasas de Jumonji, provocando un fenotipo hipermetilador.
Usos de diagnóstico y detección
El perfil de metilación de todo el genoma es ahora un clasificador de rutina para tumores y sarcomas del sistema nervioso central, y a menudo resuelve casos que la histología no puede resolver. Las pruebas de metilación de un solo gen, como el estado del promotor MGMT, guían el tratamiento en el glioblastoma.
Los patrones de metilación en el ADN circulante son la base de varias pruebas de detección temprana de múltiples cánceres, porque pueden indicar tanto la presencia como el tejido de origen de un tumor.
De la metilación a la terapia
La metilación del ADN se puede drogar de forma limitada. Los agentes hipometilantes azacitidina y decitabina agotan el DNMT1 y son estándar en los síndromes mielodisplásicos de mayor riesgo y, con venetoclax, en la leucemia mieloide aguda; su efecto en tumores sólidos ha sido débil. Los inhibidores de la IDH reducen indirectamente la hipermetilación causada por la IDH mutante.
En ocasiones, un hallazgo de hipermetilación del promotor en un informe es directamente útil (el estado de MGMT en el glioblastoma es el caso más claro), pero más a menudo explica por qué un supresor de tumores es silencioso a pesar de una secuencia intacta, o respalda una clasificación de tumores basada en la metilación. El lado del medicamento está cubierto en la guía de agentes hipometilantes.
Conclusiones clave
- ·Los cánceres combinan la hipermetilación del promotor focal con la hipometilación de todo el genoma.
- ·La hipermetilación del promotor puede silenciar los supresores de tumores tan completamente como una mutación o deleción.
- ·El perfil de metilación se utiliza para la clasificación de tumores y para la detección de cáncer en el ADN circulante.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cómo puede cambiar la metilación del ADN en el cáncer?
El cáncer puede mostrar una hipermetilación del promotor focal junto con una pérdida más amplia de metilación, con diferentes consecuencias para la regulación genética y la estabilidad del genoma.
¿La metilación del promotor prueba que un gen está silenciado?
No. La región analizada, el nivel de metilación, la mezcla celular y la relación con la expresión de ARN o proteínas influyen en la conclusión.
¿Los cambios de metilación del ADN son mutaciones?
No. La metilación es una marca epigenética más que un cambio en la secuencia del ADN, aunque las alteraciones genéticas y epigenéticas pueden influirse entre sí.
Referencias
Continuar leyendo
El fenotipo metilador de isla CpG (CIMP)
3 minutos de lectura
DNMT3A y TET2 en hematopoyesis clonal
3 minutos de lectura
Agentes hipometilantes: azacitidina y decitabina
3 minutos de lectura
Metilación del promotor MGMT: un biomarcador del tratamiento del glioma
3 minutos de lectura
Histona H3 K27M y glioma difuso de línea media
3 minutos de lectura
KDM6A (UTX): un supresor tumoral de histona desmetilasa ligada al cromosoma X
3 minutos de lectura
Elige tu próximo paso de investigación
Pase de esta explicación a un perfil genético, un mapa de vías o la siguiente actualización de evidencia.
CDKN2A tiene 40+ ensayos que actualmente están reclutando en ClinicalTrials.gov. El resumen GeneAnalyses resume los nuevos y modificados cada día.