Agentes hipometilantes: azacitidina y decitabina

Cómo funcionan

En las dosis bajas utilizadas clínicamente, estos fármacos actúan principalmente mediante hipometilación en lugar de citotoxicidad directa. Incorporados al ADN en lugar de citidina, forman un enlace covalente irreversible con DNMT1 mientras intenta copiar el patrón de metilación en la nueva cadena.

Luego, DNMT1 se degrada, por lo que cada división celular posterior diluye aún más la metilación. Se pueden reexpresar genes silenciados, incluidos algunos supresores de tumores y genes que hacen que las células leucémicas sean más visibles para el sistema inmunológico.

Dónde se utilizan

La azacitidina y la decitabina son estándar para los síndromes mielodisplásicos de mayor riesgo y para la leucemia mielomonocítica crónica. En la leucemia mieloide aguda, la azacitidina combinada con el inhibidor de BCL2 venetoclax se utiliza actualmente ampliamente en pacientes que no son aptos para recibir quimioterapia intensiva.

Una combinación oral de decitabina con cedazuridina, que bloquea su descomposición en el intestino, permite la dosificación ambulatoria.

Qué esperar

Las respuestas suelen ser lentas, a menudo requieren de cuatro a seis ciclos, y el tratamiento continúa mientras esté funcionando. El empeoramiento temprano de los recuentos sanguíneos es común y no necesariamente indica falla.

Estos agentes modifican el curso de la enfermedad y pueden mejorar la supervivencia en las poblaciones estudiadas, pero no son curativos por sí solos, y la enfermedad con mutación TP53 tiende a responder de manera menos duradera.

Uso práctico y limitaciones

La azacitidina se administra mediante inyección subcutánea o infusión durante siete días de un ciclo de 28 días; la decitabina utiliza un esquema de cinco días y la combinación oral de decitabina y cedazuridina reproduce la exposición sin una vía intravenosa. La principal toxicidad es la mielosupresión, siendo también comunes reacciones en el lugar de la inyección, náuseas y fatiga.

Dos límites dan forma a las expectativas. Los beneficios tardan meses en aparecer, por lo que el tratamiento no se suspende prematuramente debido a una respuesta lenta, sino que se continúa mientras funciona porque suspenderlo generalmente conduce a una recaída. La enfermedad mieloide con mutación TP53 responde, pero rara vez de manera duradera, y agregar venetoclax es ahora la opción más activa en la leucemia mieloide aguda.

Conclusiones clave

• ·La azacitidina y la decitabina atrapan y agotan DNMT1, provocando una pérdida progresiva de la metilación del ADN.
• ·Son estándar para los síndromes mielodisplásicos de mayor riesgo y, con venetoclax, para la leucemia mieloide aguda.
• ·Las respuestas se desarrollan durante varios meses y generalmente no son curativas por sí solas.