Alargamiento alternativo de los telómeros: inmortalidad independiente de la telomerasa
Alrededor del 10 al 15 por ciento de los cánceres mantienen sus telómeros durante mucho tiempo sin reactivar la telomerasa. Este alargamiento alternativo de los telómeros (ALT) utiliza la recombinación homóloga para copiar el ADN telomérico entre los extremos de los cromosomas. Está fuertemente asociado con la pérdida de los reguladores de la cromatina ATRX o DAXX y es más común en tipos de tumores específicos.
Respuesta Rápida
Alrededor del 10 al 15 por ciento de los cánceres mantienen sus telómeros durante mucho tiempo sin reactivar la telomerasa. Este alargamiento alternativo de los telómeros (ALT) utiliza la recombinación homóloga para copiar el ADN telomérico entre los extremos de los cromosomas. Está fuertemente asociado con la pérdida de los reguladores de la cromatina ATRX o DAXX y es más común en tipos de tumores específicos.
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Reparación del ADN e inestabilidad genómica
Abrir la guía completa de 15 artículosUn mecanismo basado en recombinación
En las células positivas para ALT, los telómeros actúan como plantillas entre sí durante la síntesis de ADN mediada por recombinación, por lo que la longitud de los telómeros se mantiene o se extiende sin telomerasa. Las características distintivas incluyen longitudes de telómeros muy heterogéneas, círculos de ADN telomérico extracromosómico y cuerpos nucleares asociados a ALT.
Estas características pueden detectarse mediante ensayos especializados, como la hibridación in situ de fluorescencia de telómeros y ensayos de círculo C, que son en su mayoría herramientas de investigación o de laboratorio de referencia.
La conexión ATRX y DAXX
ATRX y DAXX forman un complejo que deposita la variante de histona H3.3 en regiones repetitivas que incluyen los telómeros. La pérdida de cualquiera de las proteínas desestabiliza la cromatina telomérica y se encuentra en la gran mayoría de los tumores positivos para ALT, aunque la pérdida por sí sola no es suficiente para establecer ALT.
Debido a que la pérdida de ATRX o DAXX puede evaluarse mediante inmunohistoquímica, a menudo se utiliza como marcador sustituto en patología.
¿Qué tumores lo utilizan?
La ALT está enriquecida en tumores neuroendocrinos pancreáticos, muchos sarcomas, incluidos osteosarcoma y leiomiosarcoma, y glioblastoma y neuroblastoma pediátricos. En los tumores neuroendocrinos de páncreas, la pérdida de ATRX o DAXX y ALT se han asociado con un comportamiento más agresivo.
No se esperaría que las estrategias dirigidas por telomerasa afectaran a los tumores positivos para ALT, lo cual es una de las razones prácticas por las que se estudia la distinción.
Implicaciones prácticas y de investigación
El uso práctico inmediato de una evaluación de ALT es pronóstico en entornos específicos, en particular tumores neuroendocrinos de páncreas, donde la pérdida de ATRX o DAXX y ALT marcan una enfermedad más agresiva, y como pista de una predisposición tumoral subyacente relacionada con ATRX cuando la pérdida es de la línea germinal.
Terapéuticamente, ALT es un objetivo de investigación más que un tratamiento. Las células ALT positivas dependen en gran medida de la quinasa ATR y de vías específicas de recombinación y estrés de replicación, y se están explorando inhibidores de ATR y agentes relacionados en forma preclínica y en ensayos iniciales para este grupo.
Conclusiones clave
- ·ALT mantiene los telómeros mediante recombinación en lugar de telomerasa, en 10 a 15 por ciento de los cánceres.
- ·Está estrechamente relacionado con la pérdida de ATRX o DAXX, que puede detectarse mediante inmunohistoquímica.
- ·Es común en tumores neuroendocrinos, sarcomas y algunos tumores cerebrales pediátricos.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cómo se identifica ALT en un tumor?
Mediante ensayos especializados como hibridación in situ con fluorescencia de telómeros y ensayos de círculo C, a menudo con pérdida de ATRX o DAXX mediante inmunohistoquímica utilizada como marcador sustituto. Se trata en su mayoría de herramientas de laboratorio de referencia.
¿La pérdida de ATRX o DAXX prueba que ALT está presente?
No. La pérdida de cualquiera de ellos se encuentra en la mayoría de los tumores positivos para ALT, pero no es suficiente por sí sola para establecer el fenotipo de ALT.
¿Por qué es importante la distinción entre telomerasa y ALT?
No se esperaría que las estrategias dirigidas por telomerasa afectaran a los tumores ALT positivos, y ALT está enriquecida en tipos de tumores específicos como los tumores neuroendocrinos pancreáticos, muchos sarcomas y algunos tumores cerebrales pediátricos.
Referencias
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