Mutaciones de la histona H3 G34 en glioma pediátrico de alto grado

Un efecto local más que global

La glicina 34 se encuentra junto a la lisina 36. Una sustitución voluminosa en G34 perjudica la deposición y lectura de la metilación de H3K36 en la misma cola de histona, alterando la transcripción y el empalme de una manera que está más restringida localmente que el efecto de K27M en todo el genoma.

Los gliomas con mutación G34 con frecuencia conllevan alteraciones adicionales en TP53 y ATRX, y la mayoría mantiene sus telómeros mediante el mecanismo alternativo de alargamiento de los telómeros.

Distinción clínica y molecular

Estos tumores son hemisféricos, se presentan a una edad ligeramente mayor que los tumores K27M y forman un grupo distinto según el perfil de metilación del ADN. Ahora se reconocen como un tipo de tumor separado, el glioma hemisférico difuso, con mutación H3 G34, en la clasificación de la OMS.

Los resultados son malos pero, en promedio, algo menos letales que para el glioma difuso de la línea media.

Funciones reparadoras e inmunes

Los modelos de laboratorio indican que la mutación G34 regula negativamente las vías de reparación del ADN, aumentando la sensibilidad al daño del ADN y a los inhibidores de la respuesta al daño, y que la inestabilidad genómica resultante puede activar la señalización inmune innata a través de la vía cGAS-STING.

Estas son observaciones preclínicas que se están explorando como estrategias de combinación con radioterapia, no como tratamientos actuales.

Diagnóstico y qué cambia

El diagnóstico se basa en la detección de la sustitución G34R o G34V mediante secuenciación, respaldada por un perfil de metilación del ADN que coloca al tumor en su propia clase y por los frecuentes hallazgos acompañantes de la mutación TP53 y ATRX. La distinción con otros gliomas pediátricos de alto grado es importante principalmente para el pronóstico y la asignación de los ensayos.

Debido a que la mayoría de los tumores G34 utilizan un alargamiento alternativo de los telómeros y muestran una capacidad reducida de reparación del ADN en modelos, son candidatos para ensayos que combinan radioterapia con inhibidores de la respuesta al daño, y la metilación del promotor MGMT se evalúa como lo sería en el glioblastoma adulto para informar el uso de agentes alquilantes.

Conclusiones clave

• ·Las mutaciones H3.3 G34R/V interrumpen la metilación cercana de H3K36, un efecto más local que K27M.
• ·Los gliomas con mutación G34 son hemisféricos, a menudo tienen alteraciones de TP53 y ATRX y normalmente utilizan ALT.
• ·El trabajo preclínico vincula la mutación G34 con la reparación deficiente del ADN y la activación inmune de cGAS-STING.