Metilación del promotor MGMT: un biomarcador del tratamiento del glioma

Una proteína reparadora que se sacrifica

MGMT transfiere el grupo alquilo dañino de O6-metilguanina a uno de sus propios residuos de cisteína, restaurando la guanina. Esto inactiva la molécula MGMT de forma permanente, por lo que la capacidad de reparación depende de qué tan rápido la célula puede producir nueva proteína MGMT.

Si la O6-metilguanina persiste en la replicación, se desacopla con la timina y los ciclos inútiles de reparación de desajustes desencadenan roturas de hebras y muerte celular. Los tumores con abundante MGMT resisten esto; los tumores con poca MGMT no lo hacen.

Por qué es importante la metilación del promotor

La metilación de los sitios CpG en el promotor MGMT reduce la transcripción y disminuye la proteína MGMT. En el glioblastoma recién diagnosticado tratado con temozolomida, un promotor metilado se asocia con mejores resultados y es tanto pronóstico como predictivo del beneficio del agente alquilante.

Los ensayos han utilizado el estado de metilación para estratificar el tratamiento; por ejemplo, se ha estudiado específicamente la adición de lomustina a la temozolomida en tumores metilados. El estado no garantiza una respuesta individual y es un insumo entre varios.

Advertencias sobre el ensayo

La metilación de MGMT generalmente se mide mediante PCR específica de metilación, pirosecuenciación o matriz de metilación, y los resultados cerca del umbral pueden ser discordantes entre los métodos. No existe un límite único acordado universalmente.

La calidad de la muestra, la pureza del tumor y los sitios CpG específicos interrogados afectan la llamada, por lo que el método y cualquier valor cuantitativo deben conservarse con el resultado.

Cómo el estatus alimenta las decisiones de tratamiento

En el glioblastoma recién diagnosticado, el estado de metilación informa en lugar de dictar el tratamiento. La mayoría de los pacientes todavía reciben temozolomida con radioterapia independientemente del estado, pero un promotor metilado refuerza los argumentos a favor de enfoques basados ​​en agentes alquilantes y se ha utilizado para seleccionar pacientes para regímenes intensificados, como agregar lomustina. En pacientes mayores o más frágiles, un promotor no metilado puede inclinar la balanza hacia la radioterapia sola o un ciclo más corto.

El estado es pronóstico además de predictivo, por lo que también da forma a las conversaciones sobre el curso probable y la elegibilidad para el ensayo. Es un dato junto con el estado de IDH, la edad, el estado funcional y la extensión de la resección quirúrgica.

Conclusiones clave

• ·MGMT invierte la alquilación de O6-guanina en una reacción estequiométrica autoinactivante.
• ·La metilación del promotor silencia la MGMT y predice un mayor beneficio de la temozolomida en el glioblastoma.
• ·Los ensayos de metilación varían cerca del umbral, por lo que el método y el límite pertenecen al informe.