Mutaciones del promotor TERT: volver a activar la telomerasa

Dos cambios recurrentes no codificantes

Las dos mutaciones de puntos críticos, en posiciones comúnmente etiquetadas como C228T y C250T aguas arriba del sitio de inicio de TERT, generan cada una un motivo idéntico de 11 pares de bases que es un sitio de unión para factores de transcripción de la familia ETS. Esto aumenta la transcripción de TERT y restaura la actividad de la telomerasa.

Debido a que se encuentran fuera de la secuencia codificante, estas mutaciones no se detectan en ensayos que solo cubren exones. Se necesita una cobertura de promotor dedicada para detectarlos.

Dónde ocurren

Las mutaciones del promotor TERT son frecuentes en melanoma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer urotelial (vejiga) y algunos cánceres de tiroides. Son poco comunes en muchos otros tipos de tumores, que en cambio mantienen los telómeros por otros medios.

En algunos entornos se encuentran entre los primeros cambios detectables; en otros aparecen más tarde. Su peso pronóstico es específico del tipo de tumor y, en el cáncer de vejiga, por ejemplo, la alta actividad de la telomerasa se ha correlacionado con el resultado de manera más consistente que el estado de mutación del promotor solo.

Usos diagnósticos

En los nódulos tiroideos y en los tumores del sistema nervioso central, el estado del promotor TERT contribuye a la clasificación molecular junto con otros marcadores. En las pruebas de cáncer de vejiga en orina, se están estudiando las mutaciones promotoras como marcador de detección y seguimiento.

Al igual que con cualquier marcador único, el resultado se interpreta dentro de un algoritmo de diagnóstico definido en lugar de de forma aislada.

Interés Terapéutico y Límites Actuales

La telomerasa reactivada es un objetivo atractivo porque es casi universal en el cáncer y en gran medida desactivada en el tejido normal, pero los inhibidores directos de la telomerasa no se han traducido en fármacos ampliamente eficaces, en parte porque el retraso antes de que los telómeros críticamente cortos importen es largo. Los tumores con mutaciones del promotor TERT se tratan, por ahora, de acuerdo con su histología y otros factores.

El valor clínico más firme de las mutaciones es diagnóstico y pronóstico: refina la clasificación de los nódulos tiroideos y los tumores del sistema nervioso central, contribuye a la estratificación del riesgo en el cáncer de vejiga y sirve como marcador clonal estable para los ensayos de detección de ADN tumoral circulante y de orina que se están estudiando.

Conclusiones clave

• ·Dos mutaciones puntuales recurrentes del promotor TERT crean sitios de unión a ETS y reactivan la telomerasa.
• ·Son comunes en melanoma, glioblastoma, hígado, vejiga y algunos cánceres de tiroides.
• ·No son codificantes y requieren ensayos que cubran específicamente la región promotora.