Mutagénesis APOBEC: una fuente interna de mutaciones del cáncer

De la defensa antiviral al daño del genoma

APOBEC3A y APOBEC3B actúan sobre el ADN monocatenario, que se expone transitoriamente durante la replicación, transcripción y reparación. La desaminación de la citosina produce uracilo; el procesamiento posterior produce transiciones C>T o, a través de un intermedio abásico, transversiones C>G.

Las mutaciones a menudo ocurren en grupos a lo largo de una hebra, un patrón llamado kataegis, que refleja un estallido procesivo de desaminación en un tramo de ADN monocatenario expuesto.

Temporización y subclonalidad

La actividad APOBEC tiende a ser episódica en lugar de constante. Como resultado, la firma se enriquece frecuentemente entre mutaciones subclonales, lo que significa que estuvo activa después del ancestro común más reciente del tumor y continúa generando heterogeneidad.

Esto convierte a APOBEC en un impulsor de la diversificación genómica en curso, lo que tiene implicaciones sobre cuán representativa es cualquier biopsia individual.

Enlace a la Resistencia al Tratamiento

El trabajo de laboratorio ha demostrado que algunas terapias dirigidas pueden inducir APOBEC3A en células persistentes tolerantes a fármacos, acelerando la acumulación de mutaciones y la aparición de resistencia. Las firmas APOBEC también están enriquecidas en tumores que progresaron después de respuestas prolongadas a la terapia dirigida.

Esta es evidencia mecanicista y preclínica. No existe una forma aprobada de suprimir clínicamente la actividad de APOBEC, y una firma alta de APOBEC no es actualmente un biomarcador procesable.

Por qué sigue siendo importante sin ser procesable

Aunque una firma APOBEC alta actualmente no selecciona una terapia, conlleva valor interpretativo. Señala un tumor que se está diversificando activamente, lo que afecta la confianza que se debe depositar en una sola biopsia y aumenta la probabilidad previa de que surja resistencia a través de mutaciones recién adquiridas en lugar de clones preexistentes.

Las mutaciones asociadas a APOBEC también generan desproporcionadamente neoantígenos potenciales, por lo que el proceso es parte del motivo por el cual algunos tumores muy mutados son inmunogénicos. Los ensayos de agentes que explotan el estrés de replicación que crea APOBEC, como los inhibidores de ATR, lo mantienen como un objetivo futuro plausible.

Conclusiones clave

• ·Las enzimas APOBEC3 desaminan la citidina en el ADN monocatenario, produciendo grupos de mutaciones en el contexto TpC.
• ·La firma es a menudo subclonal, por lo que APOBEC impulsa la heterogeneidad intratumoral continua.
• ·APOBEC se ha relacionado con la resistencia a la terapia en modelos, pero aún no es un biomarcador clínico.