Síntesis de translesión: tolerancia al daño y mutagénesis

Intercambio de la polimerasa

Las polimerasas replicativas tienen sitios activos estrechos que se detienen en las bases dañadas. Las polimerasas de translesión como Pol eta, Pol iota, Pol kappa y REV1, junto con el extensor Pol zeta, tienen sitios activos más abiertos que pueden acomodar una plantilla distorsionada.

Un desencadenante clave es la monoubiquitinación de la abrazadera deslizante PCNA en las horquillas caladas, lo que aumenta la afinidad de las polimerasas de translesión por el extremo del cebador. Después de la derivación, se restablece la polimerasa de alta fidelidad.

La precisión depende de la lesión

Polet eta copia los dímeros de ciclobutano ultravioleta con relativa precisión, razón por la cual su pérdida provoca una forma variante de xeroderma pigmentoso con sensibilidad a los rayos UV a pesar de la reparación por escisión intacta.

Para muchas otras lesiones, las polimerasas de derivación insertan una base incorrecta, por lo que la síntesis de translesión es una fuente importante de mutaciones puntuales después de la exposición genotóxica. Los espacios post-replicativos que quedan frente a las lesiones también pueden llenarse más tarde con estas polimerasas.

Relevancia para la resistencia al tratamiento

Debido a que la síntesis de translesión permite que las células sobrevivan al daño del ADN causado por la quimioterapia y continúen dividiéndose, en modelos de laboratorio se ha asociado una alta actividad de la vía con la tolerancia al platino y otros agentes, y con la acumulación acelerada de mutaciones observada en las células persistentes tolerantes a los fármacos.

Esta es una justificación preclínica para atacar la vía, no una estrategia clínica establecida, y ningún inhibidor de la síntesis de translesiones es un tratamiento estándar.

Leerlo en un informe de tumor

La síntesis de translesiones no es algo que un informe clínico mida o sobre lo que actúe. Su principal relevancia interpretativa es como una explicación para la acumulación acelerada de mutaciones, a menudo con sabor a APOBEC, que se observa en células persistentes tolerantes a fármacos y en tumores que recaen después de una larga respuesta a una terapia dirigida.

Los inhibidores en investigación de REV1 o Pol zeta tienen como objetivo mitigar la mutagénesis y la resistencia inducidas por la quimioterapia y se encuentran en ensayos iniciales. Hasta que maduren, la vía se entiende mejor como una biología de fondo que da forma a cómo evoluciona la resistencia, en lugar de como algo que hay que probar.

Conclusiones clave

• ·La síntesis de translesión tolera el daño del ADN al replicarse a través de él con polimerasas especializadas.
• ·El proceso es a menudo propenso a errores y contribuye a la mutagénesis después de la exposición genotóxica.
• ·Su papel en la supervivencia al daño de la quimioterapia lo convierte en un objetivo de investigación para la resistencia, pero aún no clínico.