ATM quinasa y la respuesta al daño del ADN

Cascada de activación de cajero automático

ATM es una quinasa similar a PI3K de 370 kDa que normalmente existe como un homodímero inactivo. Las roturas de la doble hebra del ADN son detectadas por el complejo MRN (MRE11-RAD50-NBS1), que recluta directamente ATM y estimula su actividad quinasa a través del motivo de unión a ATM de NBS1 en el extremo C-terminal. ATM sufre autofosforilación de Ser1981, liberando monómeros activos que se propagan a lo largo de la cromatina que flanquea la rotura. La acetiltransferasa TIP60, activada por H4K16ac en los sitios de rotura, acetila ATM Lys3016, una modificación necesaria para la activación completa de la quinasa.

A los pocos segundos de la formación de DSB, ATM fosforila la histona H2AX en Ser139 (γH2AX) a través de dominios de cromatina de megabase. MDC1 se une a γH2AX y recluta más ATM en un circuito de retroalimentación positiva, amplificando la señal de daño. Esta propagación de señal garantiza que un solo DSB genere un foco γH2AX microscópicamente visible que contiene miles de moléculas de H2AX fosforiladas, lo que permite que una sola interrupción active una respuesta celular sólida.

Ataxia-Telangiectasia y riesgo de cáncer

Las variantes ATM de la línea germinal patógena bialélica causan ataxia-telangiectasia, un trastorno autosómico recesivo que implica enfermedad neurológica progresiva, disfunción inmune, predisposición al cáncer y marcada radiosensibilidad. La exposición a la radiación y la planificación de la radioterapia requieren una evaluación especializada; un sitio web no debería convertir ese riesgo en una regla absoluta para un individuo.

Una variante ATM de la línea germinal patógena heterocigota puede aumentar el riesgo de algunos cánceres, con estimaciones que varían según la variante y el contexto familiar. Los tumores también pueden adquirir alteraciones somáticas de la ATM. Ni una variante de tumor monoalélico ni el nombre del gen por sí solos demuestran una pérdida completa de ATM, una deficiencia de recombinación homóloga, una sensibilidad al platino o un beneficio del inhibidor de PARP.

Coordinación de puntos de control del ciclo celular por cajero automático

ATM activa simultáneamente tres puntos de control del ciclo celular a través de distintas cascadas de fosforilación. En G1/S: ATM fosforila CHK2 (Thr68), que fosforila y ataca a CDC25A para la degradación proteasomal, previniendo la activación de CDK2 y la entrada a la fase S; ATM también fosforila p53 (Ser15) y MDM2 (Ser395), estabilizando p53 para inducir transcripcionalmente p21 para la inhibición sostenida de CDK2/CDK4. En el punto de control intra-S: ATM fosforila NBS1 (Ser343) y SMC1 (Ser957/966) para suprimir la activación tardía del origen y proteger las bifurcaciones de replicación detenidas; ATM también activa FANCD2 para la protección de la horquilla de replicación a través de la vía de la anemia de Fanconi. En G2/M: ATM activa CHK1/CHK2 para fosforilar e inactivar CDC25B/C, previniendo la desfosforilación de CDK1-ciclina B y la entrada mitótica con DSB no reparados.

Las células cancerosas nulas en ATM pasan por alto estos puntos de control y entran en mitosis con DSB no reparados, lo que lleva a una segregación errónea de los cromosomas, la formación de micronúcleos y una mayor inestabilidad genómica. Paradójicamente, esta derivación del punto de control en tumores con deficiencia de ATM acelera la evolución clonal y selecciona células con alteraciones oncogénicas adicionales en lugar de causar una letalidad uniforme, lo que explica por qué los tumores sin ATM son agresivos a pesar de que parecen tener una capacidad reducida de detección de daños.

Inhibidores de cajeros automáticos y explotación terapéutica de pérdidas en cajeros automáticos

La inhibición de ATM se ha estudiado como una forma de alterar las respuestas a la radiación y la terapia que daña el ADN. Las propiedades del agente, la exposición del sistema nervioso central, la dosis y el contexto del tumor difieren, por lo que un mecanismo de prueba no debe presentarse como un tratamiento establecido o como prueba de que un tumor alterado por la ATM responderá.

La pérdida de ATM también ha motivado estudios de ATR, PARP, WEE1 y otras estrategias de puntos de control, pero ATM no es un biomarcador equivalente a BRCA. Los resultados varían según el cáncer, el estado bialélico, el ensayo y el agente, y la evidencia de subgrupos no debe presentarse como una relación sintética-letal universal. Los estudios combinados son de investigación a menos que una fuente regulatoria actual específica de la enfermedad indique lo contrario.

Conclusiones clave

• ·ATM se activa a los pocos segundos de la detección de DSB por el complejo MRN, extendiendo las marcas γH2AX a través de dominios de cromatina de megabase para generar un foco de daño microscópicamente visible a partir de un único DSB.
• ·ATM activa simultáneamente los puntos de control G1/S (CHK2–CDC25A–CDK2), intra-S (NBS1–SMC1) y G2/M (CHK1/2–CDC25B/C–CDK1), coordinando la detención del ciclo celular con la reparación de DSB en todas las fases.
• ·Las variantes ATM de la línea germinal patógena bialélica causan ataxia-telangiectasia; Las variantes patogénicas heterocigotas pueden tener implicaciones de riesgo hereditario específicas para genes, variantes y familias.
• ·Una alteración de la ATM del tumor no demuestra por sí sola pérdida bialélica, HRD o sensibilidad al platino o a la inhibición de PARP.
• ·Las combinaciones dirigidas por ATM, ATR y puntos de control siguen siendo preguntas de investigación específicas de agentes y enfermedades; El estado clínico debe verificarse en fuentes regulatorias y de ensayos actuales.