Reparación por escisión de nucleótidos, xeroderma pigmentoso y respuesta al platino

Dos formas de entrada: global y acoplada por transcripción

La reparación global por escisión de nucleótidos del genoma examina todo el genoma en busca de lesiones que distorsionen la hélice. La reparación acoplada a la transcripción se desencadena cuando la ARN polimerasa se detiene en una lesión en un gen transcrito activamente, priorizando la reparación de la cadena plantilla.

Después del reconocimiento, el ADN alrededor de la lesión se desenrolla, las nucleasas ERCC1-XPF y XPG escinden un segmento corto monocatenario de aproximadamente 25 a 30 nucleótidos que contiene el daño, y una polimerasa y ligasa restauran la secuencia.

Xerodermia pigmentosa

La pérdida bialélica de función en los genes de reparación por escisión de nucleótidos (los grupos de complementación XP) causa xeroderma pigmentoso, caracterizado por una sensibilidad extrema al sol y un riesgo mucho mayor de cáncer de piel a una edad temprana, a veces con características neurológicas.

La afección demuestra el papel de la vía en la protección contra la mutagénesis ultravioleta. Los tumores de individuos afectados llevan una gran carga de cambios C>T en los sitios de dipirimidina que definen la firma mutacional ultravioleta.

El problema del biomarcador ERCC1

Debido a que la reparación por escisión de nucleótidos elimina los aductos de platino-ADN, la baja actividad de la vía debería, en principio, predecir una mayor sensibilidad al platino. Muchos estudios correlacionaron la baja expresión de ERCC1 con una mejor respuesta al platino en cáncer de pulmón, ovario y otros cánceres.

La traducción a una prueba clínica validada no ha tenido éxito, en parte porque los anticuerpos disponibles no distinguen de manera confiable la isoforma funcional ERCC1 y porque la expresión es solo una lectura indirecta de la capacidad de reparación. Un concepto de vía que sea biológicamente sólido no es automáticamente un biomarcador utilizable.

Qué significa en la práctica actual

A pesar de décadas de estudio, el estado de reparación por escisión de nucleótidos no guía actualmente la dosificación de platino o la elección del fármaco en la oncología de rutina. El uso práctico más claro de la vía es reconocer el xeroderma pigmentoso, donde un diagnóstico impulsa una protección ultravioleta rigurosa, vigilancia dermatológica y evitar radiación innecesaria.

En la genómica de tumores, una fuerte firma mutacional ultravioleta o de aducto de platino puede respaldar una sospecha de un historial de exposición o un defecto de reparación, pero esto es un contexto interpretativo más que un resultado procesable. El interés de la investigación se ha centrado en combinar las lecturas de la vía de reparación con otros marcadores en lugar de depender únicamente de ERCC1.

Conclusiones clave

• ·La reparación por escisión de nucleótidos elimina lesiones voluminosas que distorsionan la hélice, incluidos fotoproductos UV y aductos de platino.
• ·La pérdida hereditaria causa xeroderma pigmentoso, con cánceres de piel tempranos y una fuerte firma mutacional UV.
• ·Un nivel bajo de ERCC1 se ha relacionado con la sensibilidad al platino en la investigación, pero no es un biomarcador clínico establecido.