Reparación por escisión de base: pequeñas lesiones, grandes consecuencias

Una glicosilasa para cada lesión

La vía comienza cuando una ADN glicosilasa específica del daño reconoce una base alterada y escinde el enlace que la une al esqueleto de azúcar-fosfato, dejando un sitio abásico. OGG1 maneja 8-oxoguanina, MUTYH elimina la adenina mal emparejada con 8-oxoguanina, UNG elimina el uracilo y MPG elimina varias bases alquiladas.

Luego, una endonucleasa AP (APE1) corta la columna vertebral, una polimerasa llena el espacio utilizando la hebra opuesta como plantilla y una ligasa la sella. La reparación de parche corto reemplaza un solo nucleótido; La reparación de parches largos reemplaza varios.

Por qué es importante en el cáncer

La pérdida bialélica hereditaria de MUTYH o NTHL1 causa síndromes de poliposis recesiva, lo que demuestra que un defecto de reparación por escisión de bases por sí solo puede impulsar la formación de tumores a través de mutaciones puntuales acumuladas.

La reparación por escisión de la base también se cruza con la respuesta de rotura de una sola hebra. PARP1 se une a las roturas de una sola hebra, incluidas las que surgen durante la reparación por escisión de la base, y recluta factores de reparación. Esta conexión subyace a la relación sintética-letal entre la inhibición de PARP y la deficiencia de recombinación homóloga.

Lo que una prueba puede y no puede mostrar

La mayoría de las secuenciaciones clínicas no miden directamente la capacidad de reparación por escisión de bases. Informa variantes en genes individuales como MUTYH o NTHL1, cuya importancia depende de la cigosidad y la clasificación de variantes.

Una firma mutacional dominada por transversiones de G:C a T:A puede sugerir un manejo deficiente del daño oxidativo, pero el análisis de la firma es interpretativo y dependiente del ensayo en lugar de un ensayo funcional definitivo.

Dónde se conecta con el tratamiento

La huella terapéutica de la vía es indirecta. La reparación por escisión de la base genera las roturas de una sola hebra que detecta PARP1, por lo que los inhibidores de PARP (que se tratan en una guía dedicada) explotan la respuesta de rotura de una sola hebra en lugar de la reparación por escisión de la base en sí. Ningún fármaco aprobado se dirige a una glicosilasa reparadora por escisión de bases.

Para enfermedades hereditarias, la identificación de la pérdida bialélica de MUTYH o NTHL1 lleva a una persona a una vía de vigilancia colorrectal y gastrointestinal superior intensiva. En el lado del tumor, los genes de reparación por escisión de bases son principalmente útiles para explicar una firma mutacional dominada por cambios de G:C a T:A, no para seleccionar la terapia.

Conclusiones clave

• ·La reparación por escisión de la base corrige daños pequeños que no distorsionan la hélice utilizando glicosilasas específicas de la lesión.
• ·La pérdida bialélica de MUTYH o NTHL1 causa poliposis recesiva, lo que confirma que la vía es supresora de tumores.
• ·La vía se conecta a la respuesta de rotura monocatenaria dependiente de PARP explotada por la terapia letal sintética.