Poliposis asociada a MUTYH: riesgo recesivo de reparación por escisión de base

La lesión contra la que MUTYH se defiende

Las especies reactivas de oxígeno convierten la guanina en 8-oxoguanina, que se empareja fácilmente con la adenina durante la replicación. Si no se corrige, esto produce transversiones de G:C a T:A. MUTYH elimina la adenina desapareada para que la síntesis de reparación pueda restaurar la base correcta.

Cuando la función MUTYH se pierde en ambos alelos, se acumulan transversiones de G:C a T:A, incluidos aciertos recurrentes en los genes APC y KRAS que promueven la formación de adenomas. El espectro tumoral se superpone con el de la poliposis adenomatosa familiar, pero el recuento de pólipos suele ser menor.

Herencia recesiva e interpretación de resultados

La poliposis asociada a MUTYH requiere dos variantes patogénicas, una heredada de cada padre. Los portadores de una única variante patogénica no tienen el síndrome, aunque se ha estudiado si los portadores monoalélicos tienen un riesgo colorrectal ligeramente mayor y sigue siendo un tema de evaluación continua.

No se puede asumir que un informe que enumera una variante patogénica de MUTYH más una variante de significado incierto sea una enfermedad bialélica; Se necesita seguimiento de laboratorio de la variante incierta y correlación clínica.

Cómo se distingue de otros síndromes de poliposis

La poliposis adenomatosa familiar relacionada con APC es dominante y típicamente produce cientos a miles de pólipos. El síndrome de Lynch es causado por la pérdida de genes de reparación de desajustes y produce tumores deficientes en la reparación de desajustes. La poliposis asociada a MUTYH es recesiva, generalmente causa decenas de pólipos y los tumores suelen ser competentes para reparar las discrepancias.

Debido a que las presentaciones se superponen, las pruebas de panel multigénico que incluyen APC, MUTYH y los genes de reparación de discordancias se usan comúnmente cuando se identifica un fenotipo de poliposis adenomatosa.

Implicaciones de vigilancia y gestión

Un diagnóstico bialélico confirmado cambia la vigilancia en lugar del tratamiento farmacológico: colonoscopia a intervalos más cortos desde la edad adulta temprana, endoscopia gastrointestinal superior debido al riesgo de pólipos duodenales y conciencia de los menores riesgos aumentados de algunos otros cánceres. La carga de pólipos suele ser manejable endoscópicamente, pero una carga pesada o avanzada puede provocar una colectomía.

Debido a que la herencia es recesiva, las pruebas en cascada se centran en el estado de portador de la pareja cuando la cuestión son los futuros hijos, y en los hermanos, cada uno de los cuales tiene una probabilidad entre cuatro de ser también bialélicos. Los parientes monoalélicos son comunes y su atención sigue la orientación ajustada a la población general o los antecedentes familiares en lugar del protocolo completo del síndrome.

Conclusiones clave

• ·La poliposis asociada a MUTYH es autosómica recesiva y necesita dos variantes patogénicas.
• ·La pérdida de esta glicosilasa reparadora de escisión de bases impulsa las transversiones de G:C a T:A en APC y KRAS.
• ·Una única variante de MUTYH no establece el síndrome; las variantes inciertas necesitan seguimiento de laboratorio.