Reparación de desajustes de ADN y síndrome de Lynch

Mecanismo de reparación de discrepancias y fenotipo alto de MSI

La corrección de pruebas de la ADN polimerasa y la reparación de errores de coincidencia mantienen bajos los errores de replicación. MutSα o MutSβ reconoce desajustes seleccionados y bucles de inserción/eliminación, mientras que MutLα ayuda a coordinar la incisión, escisión y resíntesis de las hebras. Las reducciones exactas de la tasa de error varían según el sistema y no deben presentarse como un número fijo.

Cuando se pierden ambas copias funcionales de un gen MMR o MLH1 se silencia epigenéticamente, se pueden acumular errores de inserción/deleción en los microsatélites. MSI se puede evaluar con PCR validada o enfoques de secuenciación, mientras que dMMR se puede evaluar mediante patrones de expresión de proteínas y otros métodos. Los cambios de marco de codificación pueden generar neoantígenos, pero el reconocimiento inmunológico y la respuesta al tratamiento aún dependen de la presentación del antígeno y del entorno tumoral más amplio.

Síndrome de Lynch: genética clínica y espectro del cáncer

El síndrome de Lynch sigue una herencia autosómica dominante, pero el riesgo de cáncer varía sustancialmente según el gen, la variante, el sexo, la edad y los antecedentes familiares. El PDQ del NCI describe los cánceres colorrectal, endometrial y otros cánceres asociados y proporciona evidencia fechada y específica de genes en lugar de un rango universal de riesgo de por vida.

La detección universal de tumores con inmunohistoquímica MMR, MSI o secuenciación validada se recomienda ampliamente para los cánceres colorrectales recién diagnosticados y se utiliza en las vías del cáncer de endometrio. Una prueba de detección de tumor anormal no es una confirmación de la línea germinal. La evaluación basada en genética determina si las pruebas de línea germinal y las pruebas en cascada son apropiadas, y los cronogramas de vigilancia deben provenir de la guía especializada actual en lugar de esta página.

Silenciamiento epigenético de MLH1 en cáncer colorrectal esporádico con MSI elevado

Muchos tumores colorrectales con pérdida de MLH1/PMS2 son esporádicos y muestran hipermetilación del promotor MLH1. BRAF V600E está asociado con la vía metilada esporádica en el cáncer colorrectal y puede ayudar a refinar la probabilidad del síndrome de Lynch. Ni el estado BRAF ni la metilación deben convertirse en una regla de riesgo hereditario libre de excepciones sin el algoritmo completo y el contexto clínico.

Las vías reflejas pueden incluir pruebas BRAF y/o análisis de metilación de MLH1 después de la pérdida de MLH1/PMS2. La ruta adecuada difiere según el tipo de tumor y el protocolo local, y la epimutación constitucional de MLH1 u otras explicaciones poco comunes pueden requerir la consideración de un especialista. Por lo tanto, las decisiones sobre las pruebas de la línea germinal deben seguir el patrón patológico, los antecedentes personales y familiares y la orientación genética actual.

Pembrolizumab en cáncer con MSI alto: evidencia clínica

La evidencia de inhibidores de puntos de control para tumores con MSI alto/dMMR es específica de la indicación, la edad, el tratamiento previo, la prueba y el producto. La primera aprobación independiente del tumor fue históricamente importante, pero su población y condiciones exactas deben leerse en el etiquetado actual en lugar de abreviarse a "cualquier tumor con alto MSI".

En el cáncer colorrectal irresecable o metastásico con MSI alto/dMMR, KEYNOTE-177 respaldó la aprobación de pembrolizumab de primera línea descrita por la fuente de la FDA a continuación. Otros regímenes de puntos de control tienen evidencia y etiquetas separadas. Un resultado de MSI alto o dMMR respalda una discusión sobre oncología; no garantiza la respuesta ni reemplaza la evaluación del entorno de la enfermedad y la validez de la prueba.

Conclusiones clave

• ·MMR corrige los desajustes de replicación seleccionados; la pérdida de función puede generar MSI, pero MSI y dMMR se miden con ensayos diferentes.
• ·El síndrome de Lynch requiere una interpretación de riesgo hereditario de un hallazgo patógeno de la línea germinal; El dMMR o MSI alto del tumor es una pista de detección, no el diagnóstico.
• ·La metilación de MLH1 y BRAF V600E pueden respaldar una vía colorrectal esporádica, pero raras excepciones y diferencias de tipos de tumores impiden una regla absoluta.
• ·La evidencia del punto de control es específica del producto, de la enfermedad, del tratamiento previo y de la prueba, y ningún biomarcador garantiza la respuesta.
• ·La detección universal de tumores se usa ampliamente para el cáncer colorrectal, mientras que la confirmación de la línea germinal, las pruebas familiares y la vigilancia requieren atención basada en la genética.