Mutaciones de corrección de pruebas POLE y POLD1: tumores ultramutados

¿Qué hace la revisión?

Durante la replicación, la ADN polimerasa épsilon (POLE) y delta (POLD1) sintetizan las cadenas delantera y trasera. Cuando se agrega una base incorrecta, la polimerasa puede desplazar el extremo del cebador a su sitio de exonucleasa 3' a 5' y eliminar el error antes de continuar. Esta corrección incorporada reduce la tasa de error de replicación en aproximadamente dos órdenes de magnitud.

Los cambios sin sentido en el dominio de la exonucleasa, como POLE P286R o V411L, y POLD1 S478N, perjudican esa corrección sin detener la síntesis. Los errores se acumulan en todo el genoma, produciendo tumores a menudo descritos como "ultramutados": recuentos de mutaciones muy superiores a los de los tumores deficientes en reparación de desajustes.

Una firma mutacional distinta

La pérdida de corrección deja un patrón característico: un fuerte exceso de cambios C>A en los sitios TCT y cambios C>T en los sitios TCG. Esta firma es detectable mediante análisis del genoma o del exoma y ayuda a distinguir una alteración genuina del POLE impulsor de una variante incidental del dominio de exonucleasa de significado incierto.

Debido a que una variante POLE pasajera fuera del dominio de exonucleasa no produce este patrón, la ubicación de la variante informada y cualquier análisis de firma deben leerse juntos en lugar de tratar el nombre del gen solo como informativo.

Línea germinal versus hallazgos somáticos

Las variantes del dominio de exonucleasa de la línea germinal causan poliposis asociada a la corrección de la polimerasa, una rara afección dominante relacionada con pólipos colorrectales y cáncer, así como con tumores de endometrio y otros tumores. Por lo tanto, un resultado de línea germinal tiene implicaciones para los familiares y justifica una evaluación genética.

Un controlador POLE exclusivamente somático, común en un subconjunto de cánceres de endometrio y colorrectal, describe el tumor y no indica por sí solo una afección hereditaria. Para distinguirlos por lo general es necesario realizar pruebas de tejidos normales pareados.

Por qué la distinción es importante para la interpretación

Los tumores ultramutados generan muchos neoantígenos predichos, y los cánceres de endometrio impulsados ​​por POLE se analizan con frecuencia como un subgrupo molecular favorable. Esa observación a nivel de población no es una instrucción de tratamiento individual, y el contexto regulatorio y de prueba aún se aplica.

Los valores de TMB de los paneles específicos pueden ser poco confiables en el extremo alto, por lo que un resultado ultramutado puede necesitar confirmación con un ensayo más amplio y una correlación con la firma mutacional.

Cómo se utiliza un resultado ultramutado

En el cáncer de endometrio, una mutación patógena confirmada del dominio de exonucleasa POLE define uno de los cuatro subgrupos moleculares y está consistentemente relacionada con resultados excelentes, hasta el punto de que se está estudiando el tratamiento adyuvante de reducción de intensidad para la enfermedad con mutación POLE en etapa temprana. Ésta es una dirección de investigación más que una práctica establecida, y se aplica específicamente a los impulsores genuinos del dominio de exonucleasa, no a ninguna variante POLE.

En todos los tipos de tumores, la muy alta carga de neoantígenos de los cánceres con deficiencia de corrección es la razón por la que se analizan junto con el bloqueo de los puntos de control inmunológico, y algunos han respondido incluso cuando los umbrales estándar de carga mutacional del tumor no se cumplían claramente. El vínculo entre el mecanismo y la inmunogenicidad se desarrolla en las guías de neoantígenos y carga mutacional tumoral.

Conclusiones clave

• ·La pérdida de corrección de POLE y POLD1 produce recuentos de mutaciones muy altos en todo el genoma.
• ·La ubicación del dominio exonucleasa de la variante y su firma mutacional guían la interpretación.
• ·Los hallazgos de POLE somático y de línea germinal responden a preguntas diferentes y pueden necesitar pruebas normales pareadas.