Síndrome de Lynch: detección de tumores versus confirmación de la línea germinal

Dos preguntas diferentes

La detección de tumores pregunta si un cáncer muestra signos de deficiencia en la reparación de desajustes. La prueba de la línea germinal pregunta si la persona es portadora de una variante patogénica heredada que explicaría tal deficiencia y conferiría un riesgo de por vida.

El primero se realiza en el tumor y ahora es casi universal en el cáncer colorrectal y endometrial; el segundo se realiza con ADN normal, normalmente sangre o saliva, tras el asesoramiento y el consentimiento adecuados.

Cómo funciona la detección de tumores

Se utilizan dos métodos, a menudo juntos. La inmunohistoquímica comprueba si las cuatro proteínas reparadoras de errores de coincidencia (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) están presentes en las células tumorales. Las pruebas de inestabilidad de microsatélites moleculares buscan los cambios de longitud en el ADN repetitivo que se acumulan cuando falla la reparación.

Un tumor que muestra pérdida de proteínas o alta inestabilidad de microsatélites se describe como deficiente en reparación de errores de coincidencia. Este es el resultado positivo del cribado que desencadena otros pasos.

Por qué la deficiencia no es lo mismo que el síndrome de Lynch

La mayoría de los cánceres colorrectales deficientes en la reparación de desajustes son esporádicos y están causados ​​por el silenciamiento adquirido del gen MLH1 a través de la metilación del promotor, frecuentemente junto con una mutación BRAF V600E. Estos no se heredan.

Por lo tanto, las pruebas reflejas para la metilación de MLH1 y BRAF se utilizan para separar los casos probablemente esporádicos de aquellos que justifican una prueba de línea germinal. Los tumores con pérdida inexplicable de proteínas o pérdida de MSH2, MSH6 o PMS2 tienen más probabilidades de reflejar el síndrome de Lynch.

Confirmación del diagnóstico

Las pruebas de la línea germinal de los genes de reparación de errores de coincidencia y de EPCAM para una deleción específica que silencia a MSH2 se utilizan para confirmar el síndrome de Lynch. Las pruebas de panel también pueden revelar que la causa subyacente es un gen de predisposición completamente diferente.

Algunos pacientes tienen mutaciones genéticas de reparación de desajustes somáticas bialélicas (sólo de tumores), que explican la deficiencia sin riesgo hereditario. Para distinguirlo del síndrome de Lynch puede ser necesario un análisis emparejado del tumor y de la línea germinal.

Notas de interpretación

Un resultado de tumor con deficiencia en la reparación de desajustes o inestabilidad de microsatélites alta tiene relevancia para el tratamiento por derecho propio, ya que puede indicar un beneficio de los inhibidores de los puntos de control inmunológico, pero eso es independiente de la pregunta sobre el riesgo hereditario.

Sólo una variante patogénica de la línea germinal confirmada establece el síndrome de Lynch e impulsa la vigilancia y las recomendaciones de pruebas familiares.

Conclusiones clave

• ·La detección de tumores (inmunohistoquímica, inestabilidad de microsatélites) señala un posible síndrome de Lynch.
• ·La mayoría de los cánceres colorrectales deficientes son esporádicos, debido a la metilación de MLH1 con BRAF V600E.
• ·Se requieren pruebas de la línea germinal en ADN normal para confirmar el síndrome de Lynch.
• ·La deficiencia tumoral tiene su propia relevancia de tratamiento separada del riesgo hereditario.