Cómo funcionan los inhibidores de PARP: letalidad sintética y captura

Qué hace normalmente PARP

PARP1 detecta roturas de ADN monocatenario y daños en las bases, se une a la lesión y utiliza NAD+ para añadir cadenas de poli(ADP-ribosa) a sí mismo y a las proteínas cercanas. Esto recluta factores de reparación y luego libera PARP para que la reparación pueda finalizar. Es una parte fundamental de la reparación por escisión de base y rotura de una sola hebra.

Si las roturas de una sola cadena no se reparan, se convierten en roturas de doble cadena cuando una horquilla de replicación las toca.

La idea sintético-letal

Una célula que también ha perdido la recombinación homóloga, por ejemplo a través de la pérdida de BRCA1 o BRCA2, no puede reparar con precisión esas roturas de doble cadena asociadas a la replicación. Debe utilizar rutas propensas a errores y el daño acumulado se vuelve letal.

Ningún defecto por sí solo es fatal: las células normales toleran la inhibición de PARP y las células con deficiencia de recombinación homóloga sobreviven con PARP intacta. Es la combinación la que mata, que es lo que significa "letalidad sintética".

La captura de PARP añade citotoxicidad

Más allá de bloquear la actividad enzimática de PARP, la mayoría de los inhibidores de PARP también estabilizan PARP en el ADN: lo "atrapan". Un complejo PARP-ADN atrapado es en sí mismo una barrera para la replicación y la transcripción y es más tóxico que simplemente eliminar la función PARP.

La potencia de captura difiere entre fármacos: talazoparib es el atrapador más fuerte, olaparib y rucaparib son intermedios, y esto explica en parte sus diferentes potencias y toxicidad hematológica.

Más allá de BRCA y la resistencia

La actividad se extiende a otros defectos genéticos de recombinación homóloga (PALB2, RAD51C/D) y a tumores que son "HRD positivos" mediante pruebas de cicatrices genómicas, aunque la fuerza predictiva varía según el tipo de cáncer y el ensayo. Las alteraciones de ATM y CHEK2 son predictivas menos fiables.

Los mecanismos de resistencia incluyen la restauración de la recombinación homóloga (mutaciones de reversión de BRCA, pérdida de 53BP1), la estabilización de la horquilla de replicación, la reducción de la absorción de fármacos y la pérdida de PARP1.

Dosificación, toxicidad y la cuestión de la leucemia

Todos son orales y continúan hasta la progresión o toxicidad inaceptable, más a menudo como mantenimiento después de la quimioterapia basada en platino. La toxicidad temprana dominante es la mielosupresión (anemia con olaparib, rucaparib y talazoparib, trombocitopenia con niraparib) que se maneja mediante interrupción de la dosis, reducción y transfusión, con recuentos sanguíneos controlados semanalmente al principio y luego mensualmente. Las náuseas y la fatiga son comunes y el niraparib puede aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

Se ha informado de un pequeño exceso de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda con el uso prolongado, generalmente en pacientes muy pretratados. Los recuentos bajos persistentes e inexplicables exigen una evaluación de la médula ósea, y este riesgo se compara con el beneficio de supervivencia libre de progresión y, en algunos entornos, general.

Conclusiones clave

• ·Los inhibidores de PARP bloquean la reparación de roturas de una sola hebra; en las células con deficiencia de recursos humanos el daño resultante es letal.
• ·También atrapan PARP en el ADN, y la fuerza de captura difiere entre fármacos.
• ·Las mutaciones de reversión de BRCA son una ruta bien documentada hacia la resistencia.