Puntuaciones HRD y cicatrices genómicas: qué significa un resultado positivo HRD

Tres métricas de cicatrices

La puntuación clásica de cicatriz genómica combina tres medidas de todo el genoma: pérdida de heterocigosidad de tamaño intermedio, desequilibrio alélico telomérico y transiciones de estado a gran escala (grandes segmentos del genoma con un número de copias modificado). Cada uno refleja la reparación propensa a errores que domina cuando falla la recombinación homóloga.

Estos generalmente se suman en un solo número, y un umbral define HRD positivo. Algunos ensayos agregan una prueba de mutación BRCA1/BRCA2, por lo que un tumor se considera HRD positivo si la puntuación de la cicatriz es alta o si hay una variante patógena de BRCA.

Un registro histórico, no un estado actual

Las cicatrices persisten incluso si el tumor ha restaurado desde entonces la función de reparación, por ejemplo a través de una mutación de reversión BRCA. Por lo tanto, un tumor puede tener cicatrices positivas pero ya no ser deficiente, lo cual es una de las razones propuestas por las que algunos tumores HRD positivos no responden como se esperaba.

Los enfoques más nuevos añaden análisis de firmas mutacionales o lecturas funcionales como la formación de focos RAD51 para estimar la capacidad de reparación actual.

HRD positivo no es mutante de BRCA

Un resultado positivo para HRD puede surgir sin ninguna mutación de BRCA, por causas tales como la metilación del promotor BRCA1, la pérdida de RAD51C u otros eventos. Por el contrario, los tumores con alteraciones de ATM o CHEK2 a menudo no son positivos para cicatrices, porque esos genes actúan antes en la respuesta al daño y no producen el mismo patrón.

La etiqueta describe un fenotipo genómico en un contexto validado específico, y su valor predictivo es específico del tipo de tumor y del ensayo.

Cómo se utiliza realmente un resultado de HRD

En el cáncer de ovario seroso de alto grado, se utiliza un resultado positivo de HRD validado (una puntuación de cicatriz alta o una mutación BRCA tumoral) para predecir un mayor beneficio del mantenimiento del inhibidor de PARP y ayuda a establecer expectativas para la sensibilidad al platino. En el cáncer de próstata y de páncreas, el énfasis se desplaza hacia mutaciones genéticas específicas en lugar de la puntuación compuesta, y en la mayoría de los otros tipos de tumores las pruebas HRD no son estándar.

Un resultado HRD negativo o desconocido no excluye el beneficio directamente, y un resultado positivo no lo garantiza, particularmente cuando una mutación de reversión ha restaurado la reparación. La puntuación es un dato predictivo, interpretado dentro del ensayo y el tipo de tumor en el que se validó; el lado del medicamento está cubierto en la guía de inhibidores de PARP.

Conclusiones clave

• ·Las puntuaciones HRD infieren la deficiencia a partir de cicatrices en todo el genoma, no de una medición de reparación directa.
• ·Las cicatrices son un registro histórico y pueden persistir después de que un tumor recupere la función de reparación.
• ·HRD-positivo es un fenotipo genómico que es más amplio que, y no equivalente, a una mutación BRCA.