Duplicación del genoma completo: un paso macroevolutivo en el cáncer
La duplicación del genoma completo es un evento único en el que una célula duplica su complemento cromosómico completo, pasando de dos copias de cada cromosoma a cuatro. Es detectable en aproximadamente un tercio de los cánceres avanzados, tiende a ocurrir relativamente temprano después de una mutación conductora transformadora y se asocia con peores resultados en muchos tipos de tumores.
Respuesta Rápida
La duplicación del genoma completo es un evento único en el que una célula duplica su complemento cromosómico completo, pasando de dos copias de cada cromosoma a cuatro. Es detectable en aproximadamente un tercio de los cánceres avanzados, tiende a ocurrir relativamente temprano después de una mutación conductora transformadora y se asocia con peores resultados en muchos tipos de tumores.
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Abrir la guía completa de 15 artículos¿Qué efecto tiene la duplicación en un tumor?
Con cuatro copias de cada gen en lugar de dos, una célula puede tolerar mutaciones de pérdida de función posteriores y pérdidas de cromosomas que de otro modo serían letales. Por lo tanto, la duplicación del genoma completo actúa como un amortiguador que permite una mayor inestabilidad genómica posterior.
También proporciona materia prima para la evolución del número de copias, y los genomas duplicados tienden a seguir perdiendo cromosomas gradualmente hacia un estado casi triploide.
Asociaciones y Prerrequisitos
La duplicación del genoma completo está fuertemente asociada con la mutación TP53, que elimina una barrera para la proliferación con un número de cromosomas anormal. Sin embargo, una gran fracción de los tumores duplicados son de tipo salvaje TP53, a menudo con defectos en la detención de G1 mediada por E2F.
Su frecuencia varía según el linaje del tumor y se correlaciona con la tasa de proliferación, y predice de forma independiente una mayor morbilidad en varios tipos de cáncer.
Cómo se detecta
La duplicación del genoma completo se infiere, no se mide directamente. Los algoritmos examinan la distribución de los estados del número de copias específicos de los alelos y la fracción del genoma que muestra recuentos de alelos principales de dos o más para decidir si se ha producido una duplicación.
Los análisis de tiempo pueden colocar el evento en relación con otras mutaciones. El hecho de que una duplicación sea troncal (en todas las células tumorales) o subclonal tiene un peso pronóstico diferente, y la duplicación subclonal está relacionada con una recaída más temprana en el cáncer de pulmón.
¿Cambia el tratamiento?
La duplicación del genoma completo no es en sí misma un objetivo de tratamiento, y no se selecciona ninguna terapia basándose únicamente en el estado de duplicación. Su valor es pronóstico (predice de forma independiente peores resultados en muchos cánceres) y mecanicista, ya que un genoma duplicado e inestable es el telón de fondo en el que evoluciona la resistencia impulsada por el número de copias.
La investigación está probando si los tumores duplicados tienen vulnerabilidades explotables, por ejemplo, dependencia del punto de control del ensamblaje del huso o de proteínas motoras mitóticas específicas para tolerar su número anormal de cromosomas. Estas son ideas en etapa de laboratorio, no opciones actuales.
Conclusiones clave
- ·La duplicación del genoma completo duplica el conjunto completo de cromosomas en un solo evento, amortiguando pérdidas posteriores.
- ·Se asocia con la pérdida de TP53 y con un peor pronóstico en muchos tipos de cáncer.
- ·Se infiere a partir de patrones de número de copias específicos de alelo, y la sincronización troncal versus subclonal es importante.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Se mide directamente la duplicación del genoma completo?
No. Se infiere a partir de patrones de número de copias específicos de alelo (la fracción del genoma con recuentos de alelos principales de dos o más) en lugar de contarse directamente.
¿La duplicación del genoma completo requiere una mutación TP53?
Está fuertemente asociado con la pérdida de TP53, lo que elimina una barrera para la proliferación con un número de cromosomas anormal, pero una gran fracción de tumores duplicados son de tipo salvaje TP53, a menudo con detención defectuosa de G1.
¿Por qué la duplicación del genoma completo empeora el pronóstico?
Cuatro copias de cada gen amortiguan las mutaciones de pérdida de función y las pérdidas cromosómicas posteriores, lo que permite una mayor inestabilidad genómica; el evento predice de forma independiente peores resultados en muchos tipos de tumores.
Referencias
- 1La duplicación del genoma da forma a la evolución y el pronóstico de los cánceres avanzados. Nat Genet, 2018. PubMed
- 2La evolución del cáncer de pulmón y el impacto de la selección subclonal en TRACERx. Naturaleza, 2023. PubMed
- 3Características del cáncer: nuevas dimensiones. Descubrimiento del cáncer, 2022. PubMed
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