Helicasas RECQ: Bloom, Werner y mantenimiento del genoma

Qué hacen estas helicasas

Las helicasas RECQ resuelven estructuras como G-quadruplex, bucles de desplazamiento, horquillas estancadas e intermedios de recombinación. Al disolver las uniones dobles de Holliday, BLM suprime la recombinación cruzada, lo que limita la pérdida de heterocigosidad.

Sus sustratos se encuentran en la unión de replicación y recombinación, por lo que la pérdida de RECQ tiende a producir inestabilidad cromosómica en lugar de una única firma mutacional definida.

Tres síndromes distintos

La pérdida bialélica de BLM causa el síndrome de Bloom: restricción del crecimiento, sensibilidad al sol y una predisposición amplia y temprana al cáncer, con un exceso diagnóstico de intercambios de cromátidas hermanas. La pérdida bialélica de WRN causa el síndrome de Werner, un trastorno segmentario de envejecimiento prematuro con sarcomas y otros cánceres. Las variantes de RECQL4 subyacen al síndrome de Rothmund-Thomson y confieren riesgo de osteosarcoma.

El hecho de que la misma familia de genes produzca fenotipos tan diferentes refleja las funciones no redundantes de las helicasas individuales.

WRN como objetivo letal sintético

Múltiples exámenes encontraron que las células cancerosas con inestabilidad de microsatélites dependen de la actividad de helicasa WRN, aparentemente porque las repeticiones de dinucleótido TA expandidas forman estructuras secundarias que requieren que WRN se resuelva durante la replicación.

Los inhibidores de WRN están en desarrollo clínico para tumores con MSI alto. Esta es un área de investigación activa y la dependencia es específica del contexto de deficiencia en la reparación de desajustes más que una característica general del cáncer.

Pruebas y la oportunidad WRN

Para los síndromes hereditarios, el diagnóstico se basa en las características clínicas más las pruebas genéticas específicas, y el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas todavía se utiliza para el síndrome de Bloom. La confirmación es importante porque cambia la vigilancia del cáncer y, en algunos contextos, la tolerancia a la quimioterapia y la radiación.

En lo que respecta al tumor, el elemento procesable es el estado de inestabilidad de los microsatélites: un resultado alto de MSI ahora indica una posible dependencia de WRN, y los inhibidores de WRN se están probando específicamente en ese grupo. Por el contrario, una variante de la familia RECQ encontrada incidentalmente en un panel de tumores rara vez cambia de tratamiento.

Conclusiones clave

• ·Las helicasas RECQ resuelven estructuras de ADN que surgen en la replicación y recombinación.
• ·La pérdida de BLM, WRN y RECQL4 causa los síndromes de Bloom, Werner y Rothmund-Thomson respectivamente.
• ·Los cánceres con MSI alto muestran una dependencia de WRN que ahora se está probando terapéuticamente.