Amplificación de HER2: mecanismo, terapia dirigida y resistencia

Biología de HER2 y mecanismo de amplificación

HER2 es único entre los cuatro receptores de la familia ErbB porque carece de un ligando directo de alta afinidad conocido, y en su lugar sirve como el compañero de heterodimerización preferido para EGFR, HER3 y HER4. El dominio quinasa HER2 es constitutivamente activo y funciona como quinasa "activadora" en dímeros asimétricos, fosforilando al receptor asociado ("receptor") y creando sitios de acoplamiento para proteínas de señalización posteriores. En los tumores amplificados por HER2, el aumento masivo de la densidad del receptor impulsa la agrupación espontánea de receptores y la homodimerización constitutiva a densidades suficientes para la señalización independiente del ligando.

La amplificación de HER2 implica la región 17q12 y puede coamplificar genes vecinos como GRB7. Los laboratorios pueden evaluar la expresión de proteínas mediante inmunohistoquímica y el estado de la copia de genes mediante hibridación o secuenciación in situ. Las reglas de puntuación y los requisitos de las pruebas de reflejos son específicos de la enfermedad y de las directrices; un umbral copiado del cáncer de mama no debería aplicarse automáticamente a los tumores gástricos, colorrectales u otros tumores.

Conjugados anticuerpo-fármaco: T-DM1 y T-DXd

Trastuzumab emtansina (T-DM1) une un anticuerpo de unión a HER2 a la carga útil DM1 dirigida a microtúbulos con un conector no escindible. Después de la unión e internalización del receptor, el procesamiento lisosomal libera catabolitos que contienen carga útil. Sus usos etiquetados son específicos de la enfermedad y del historial de tratamiento y deben verificarse en la información de prescripción actual.

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) utiliza un conector escindible y una carga útil inhibidora de la topoisomerasa I. Su carga útil permeable a la membrana puede contribuir a un efecto espectador dentro del tejido tumoral heterogéneo. Los ensayos han estudiado categorías de expresión más allá del cáncer de mama HER2 positivo tradicional, pero la terminología, la puntuación y las poblaciones etiquetadas siguen siendo específicas del ensayo y de la enfermedad.

Resistencia a la terapia dirigida a HER2

La resistencia primaria o adquirida puede implicar dependencia incompleta de HER2, activación de la vía PIK3CA, pérdida de PTEN, formas truncadas de HER2, tráfico alterado, salida de drogas o señalización compensatoria del receptor. Las frecuencias y la fuerza causal varían entre los estudios, y una coalteración no garantiza resistencia en un tumor individual.

Los anticuerpos, los conjugados anticuerpo-fármaco y los inhibidores de quinasas de la familia HER interactúan con diferentes partes del sistema y se han estudiado en diferentes entornos de historial de tratamiento y enfermedad. Los ensayos emblemáticos pueden explicar el camino de la evidencia, pero la selección actual, el lenguaje de las metástasis cerebrales, la secuenciación y los requisitos de seguridad deben tomarse de las etiquetas y directrices más recientes.

HER2 en todos los tipos de tumores: gástrico, pulmonar y colorrectal

La amplificación o sobreexpresión de HER2 se produce en subconjuntos de cánceres gástricos y gastroesofágicos, donde la puntuación difiere del cáncer de mama porque la tinción puede ser heterogénea. Ensayos como ToGA y estudios posteriores de conjugados de anticuerpos y fármacos establecieron evidencia específica de la enfermedad. No establecen que cualquier nivel de expresión de HER2 sea procesable independientemente del origen del tejido.

En el NSCLC, las variantes activadoras de la secuencia de ERBB2 (a menudo inserciones del exón 20) son mecánicamente distintas de la amplificación y la sobreexpresión de proteínas. El cáncer colorrectal y otros cánceres utilizan sus propias definiciones de biomarcadores y evidencia combinada. Por lo tanto, un informe debe indicar si el hallazgo es mutación, amplificación o expresión y relacionarlo con una fuente específica de la enfermedad actual.

Conclusiones clave

• ·La amplificación de HER2 puede aumentar la densidad del receptor y la señalización del dímero de la familia HER, pero la amplificación, la expresión y las mutaciones activadoras son biomarcadores distintos.
• ·Los anticuerpos, conjugados e inhibidores de quinasa dirigidos a HER2 tienen diferentes mecanismos, poblaciones marcadas y perfiles de seguridad.
• ·Una carga útil con capacidad de espectador puede afectar a las células cercanas en tejidos heterogéneos, pero las categorías de expresión y elegibilidad de HER2 siguen siendo específicas del ensayo y de la enfermedad.
• ·Los cambios en la vía PI3K, la adaptación del receptor y los mecanismos de manejo de fármacos pueden contribuir a la resistencia sin actuar como predictores universales.
• ·La evidencia de HER2 ahora abarca varios cánceres, sin embargo, el linaje de tejido y la clase de alteración siguen siendo centrales en lugar de ser reemplazados por una regla pantumoral.