La vía PI3K/AKT/mTOR en el cáncer

Activación de PI3K y Generación de PIP3

La familia PI3K comprende tres clases; en el cáncer, los PI3K de clase IA (heterodímeros de una subunidad catalítica p110 (α, β o δ) y una subunidad reguladora de p85) son los más importantes. PI3Kα (p110α, codificada por PIK3CA) es la isoforma mutada con mayor frecuencia en el cáncer. En la señalización normal, las RTK activadas reclutan PI3Kα en motivos de fosfotirosina a través de dominios p85 SH2, aliviando la inhibición de p110α mediada por p85. El p110α liberado cataliza la fosforilación de PIP2 a PIP3 en la valva interna de la membrana plasmática.

PTEN es la lípido fosfatasa que contrarresta, convirtiendo PIP3 nuevamente en PIP2. La activación del punto de acceso PIK3CA puede aumentar la producción de PIP3, mientras que la pérdida completa de PTEN puede reducir su eliminación. Los efectos dependen de la variante, el estado del alelo, la expresión de proteínas y la retroalimentación; un solo hallazgo no debe describirse automáticamente como activación constitutiva irreversible.

Activación de AKT y sus más de 100 sustratos

PIP3 recluta AKT a través de su dominio de homología de pleckstrina. La fosforilación de PDK1 en Thr308 y la fosforilación asociada a mTORC2 en Ser473 contribuyen a la activación, y el efecto cuantitativo depende de la isoforma, el sustrato y el contexto. Un porcentaje fijo de actividad máxima no es transferible entre ensayos.

AKT fosforila muchos sustratos implicados en la supervivencia, el metabolismo y el crecimiento, incluidos TSC2, factores de la familia FOXO, GSK3 y BAD. El resultado posterior depende del tipo de célula, el momento oportuno y las vías paralelas en lugar de un programa universal de características del cáncer.

Complejos mTOR y control traslacional

mTOR forma dos complejos funcionalmente distintos: mTORC1 (con RAPTOR, mLST8, PRAS40, DEPTOR) impulsa la biosíntesis anabólica, y mTORC2 (con RICTOR, mSin1, mLST8) activa AKT y regula el citoesqueleto. mTORC1 integra señales de factores de crecimiento (a través de AKT-TSC2-RHEB), aminoácidos (vía lisosomal RAG GTPasa-Ragulator) y energía celular (oposición AMPK). Cuando se cumplen todas las condiciones, mTORC1 fosforila S6K1 (Thr389) y 4EBP1 en múltiples sitios, liberando eIF4E de la inhibición e impulsando la traducción dependiente de la capa de ARNm que promueven el crecimiento.

La retroalimentación dependiente de S6K puede reducir la señalización ascendente del sustrato del receptor de insulina. La inhibición de mTORC1 puede aliviar esta retroalimentación y aumentar las lecturas ascendentes o AKT seleccionadas en algunos modelos. Este es uno de varios mecanismos de resistencia y no prueba que una inhibición dual más amplia sea más eficaz o tolerable.

Selección de inhibidores y biomarcadores

Los agentes dirigidos por PI3K, AKT y mTOR inhiben diferentes nodos y se han estudiado en diferentes poblaciones definidas por biomarcadores. SOLAR-1 y CAPItello-291 son ejemplos emblemáticos, pero sus definiciones de elegibilidad, socios endocrinos y criterios de valoración no deben agruparse en una sola afirmación que abarque toda la vía. Las indicaciones actuales y los requisitos de pruebas complementarias deben verificarse con las etiquetas actuales.

Conclusiones clave

• ·PIK3CA produce PIP3 y PTEN lo elimina; Los eventos de activación y pérdida de función alteran lados opuestos de este equilibrio de señalización de lípidos.
• ·La fosforilación asociada a PDK1 y mTORC2 contribuye a la activación de AKT, que luego cambia una amplia red de sustratos dependiente del contexto.
• ·El alivio de la retroalimentación S6K-IRS es una posible consecuencia de la inhibición de mTORC1, no la única explicación de la respuesta limitada.
• ·Los ensayos de inhibidores de PI3K y AKT estratificados con biomarcadores utilizan diferentes listas de alteraciones y contextos de enfermedad; una definición no puede sustituirse por otra.
• ·La vía se cruza con el receptor y la señalización RAS en muchos cánceres, pero la prevalencia y dependencia de la alteración varían según el tipo de tumor.