La cascada RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) es una de las vías de señalización proliferativa más antiguas y conservadas en eucariotas, desde levaduras hasta humanos. Las mutaciones KRAS, BRAF o NRAS, cada una de las cuales activa constitutivamente la vía en diferentes nodos, están presentes colectivamente en aproximadamente el 40% de todos los cánceres humanos. La vía impulsa la transcripción de genes proliferativos (ciclina D1, MYC, FOS, JUN) y genes de supervivencia (miembros de la familia BCL2), lo que la convierte en un eje oncogénico central y un objetivo terapéutico de alta prioridad.
La activación de RTK recluta GRB2-SOS en la membrana, donde SOS cataliza el intercambio GDP→GTP en RAS. GTP-RAS se une a los dominios RBD BRAF (y CRAF), promoviendo la dimerización de RAF y la activación de la quinasa. RAF fosforila MEK1/2, que fosforila dualmente ERK1/2. La ERK nuclear activa los factores de transcripción (ELK1, FOS, JUN, MYC), mientras que la ERK citoplásmica activa las quinasas RSK y MNK para el control traslacional y la biogénesis de los ribosomas.
La activación de RTK recluta GRB2-SOS en la membrana, donde SOS cataliza el intercambio GDP→GTP en RAS. GTP-RAS se une a los dominios RBD BRAF (y CRAF), promoviendo la dimerización de RAF y la activación de la quinasa. RAF fosforila MEK1/2, que fosforila dualmente ERK1/2. La ERK nuclear activa los factores de transcripción (ELK1, FOS, JUN, MYC), mientras que la ERK citoplásmica activa las quinasas RSK y MNK para el control traslacional y la biogénesis de los ribosomas.
Cascada de señalización RAS/MAPK
SOS cataliza el intercambio PIB→GTP en KRAS (y HRAS, NRAS). GTP-RAS sufre un cambio conformacional en los bucles de interruptor I y II, creando una superficie de unión efectora con alta afinidad por los dominios RAF RBD.
GTP-RAS recluta BRAF y CRAF en la membrana. La heterodimerización BRAF-CRAF o la homodimerización BRAF alivia los contactos autoinhibidores 14-3-3 en Ser365/Ser729, lo que permite la activación del dominio quinasa. BRAF V600E omite este paso por completo y señala como un monómero constitutivamente activo.
La RAF activa fosforila MEK1 en Ser218/Ser222 y MEK2 en Ser222/Ser226. MEK es una quinasa de doble especificidad: debe fosforilar tanto Thr como Tyr en ERK. La estrecha especificidad de sustrato de MEK (sólo ERK) hace que los inhibidores de MEK sean muy específicos.
Fosfo-MEK fosforila dualmente ERK1 en Thr202/Tyr204 y ERK2 en Thr185/Tyr187. La ERK activa se dimeriza y se traslada al núcleo, donde fosforila los factores de transcripción ELK1, MYC, FOS y RSK. La producción de ERK nuclear impulsa la expresión de ciclina D1, MYC y proteínas antiapoptóticas.
ERK fosforila SOS1 en múltiples serinas, promoviendo la disociación de GRB2 y la inactivación de SOS. ERK también fosforila BRAF y CRAF en sitios inhibidores, creando retroalimentación negativa que limita la amplitud. Las mutaciones oncogénicas de KRAS/BRAF alteran parcialmente estos mecanismos de retroalimentación, manteniendo la producción máxima de ERK.
KRAS está mutado en ~90 % de los adenocarcinomas pancreáticos, ~40 % de los colorrectales y ~25 % de los adenocarcinomas de pulmón, lo que en conjunto lo convierte en el oncogén mutado con mayor frecuencia en los tumores sólidos. BRAF V600E impulsa aproximadamente el 50 % de los melanomas, aproximadamente el 60 % de los cánceres papilares de tiroides y aproximadamente el 10 % de los cánceres colorrectales. Las mutaciones en NRAS ocurren en aproximadamente 20% de los melanomas. La ubicuidad de la activación de la vía RAS/MAPK significa que casi la mitad de todos los pacientes con cáncer tienen un tumor con una mutación directa en esta cascada.
La terapia dirigida a BRAF V600E (dabrafenib + trametinib) logra tasas de respuesta de ~70 % en melanoma con una mediana de SSP de ~12 a 15 meses. Los inhibidores de KRAS G12C (sotorasib, adagrasib) logran tasas de respuesta de ~35 a 40% en el NSCLC. Los inhibidores de MEK (trametinib, cobimetinib, binimetinib) se utilizan en combinación con inhibidores de BRAF para prevenir la activación paradójica de ERK. Los inhibidores de RAS dirigidos a G12D y otras mutaciones se encuentran en ensayos clínicos, lo que podría ampliar la capacidad de ataque al cáncer de páncreas.
¿Por qué los inhibidores de BRAF requieren una terapia combinada con inhibidores de MEK?
Los inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib) activan paradójicamente ERK en células RAS de tipo salvaje al promover la heterodimerización BRAF-CRAF. BRAF unido al fármaco actúa como un "activador" en el dímero asimétrico, transactivando CRAF y evitando el monómero unido al fármaco. Agregar un inhibidor de MEK (trametinib) posteriormente previene esta activación paradójica de ERK y retrasa la resistencia.
¿Cuál es la diferencia entre la focalización KRAS G12C y G12D?
Los inhibidores de G12C (sotorasib, adagrasib) explotan la cisteína única en la posición 12, formando covalentemente un enlace que bloquea KRAS en el estado inactivo unido al PIB. G12D (la mutación KRAS más común, dominante en el cáncer de páncreas) carece de esta cisteína. Los inhibidores de G12D que utilizan estrategias covalentes no covalentes o alternativas se encuentran en desarrollo clínico temprano, y MRTX1133 muestra una actividad preclínica prometedora.
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