Cómo funciona el trastuzumab: dirigido al receptor HER2
Trastuzumab fue la primera terapia dirigida a HER2 y sigue siendo la columna vertebral del tratamiento para el cáncer de mama y gástrico HER2 positivo. Es un anticuerpo, no una molécula pequeña: actúa sobre HER2 desde fuera de la célula, combinando el bloqueo de la señalización con el reclutamiento del sistema inmunológico.
Respuesta Rápida
Trastuzumab fue la primera terapia dirigida a HER2 y sigue siendo la columna vertebral del tratamiento para el cáncer de mama y gástrico HER2 positivo. Es un anticuerpo, no una molécula pequeña: actúa sobre HER2 desde fuera de la célula, combinando el bloqueo de la señalización con el reclutamiento del sistema inmunológico.
Qué hace HER2 cuando se amplifica
HER2 (ERBB2) es un receptor tirosina quinasa sin ligando propio conocido; Funciona emparejándose con otros receptores ErbB. Cuando se amplifica el gen HER2, la proteína es tan abundante que los receptores se emparejan y envían señales sin necesidad de un factor de crecimiento, lo que impulsa una actividad continua de PI3K-AKT y RAS-MAPK.
Trastuzumab se une a una región externa (dominio IV) de la proteína HER2 en la superficie celular.
Varios efectos superpuestos
La unión de trastuzumab reduce la señalización de HER2, promueve la internalización y degradación del receptor e interfiere con la eliminación del dominio extracelular de HER2. También bloquea hasta cierto punto el emparejamiento HER2-HER3 independiente del ligando.
Fundamentalmente, la región Fc del anticuerpo ataca a las células inmunitarias, lo que desencadena una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en la que las células asesinas naturales destruyen la célula tumoral recubierta. Esta contribución inmune es parte de por qué funciona el trastuzumab.
Por qué la prueba de HER2 es esencial
Trastuzumab solo ayuda a los tumores que sobreexpresan HER2, definido por inmunohistoquímica validada e hibridación in situ. Administrarlo a una enfermedad HER2 negativa expone a los pacientes a un riesgo cardíaco (puede provocar una caída generalmente reversible de la función cardíaca) sin beneficio.
La definición de 'HER2 positivo' ha evolucionado y ahora es importante una categoría separada 'HER2 bajo' para los conjugados anticuerpo-fármaco, pero no para la monoterapia con trastuzumab.
La Resistencia y la Próxima Generación
La resistencia surge a través de la activación de la vía PI3K (mutación PIK3CA, pérdida de PTEN), señalización de otros receptores, bloqueo incompleto de HER2 y pérdida de la respuesta efectora inmune. Esto impulsó el desarrollo de pertuzumab (bloquea el emparejamiento HER2-HER3), los inhibidores de la tirosina quinasa lapatinib, neratinib y tucatinib, y conjugados anticuerpo-fármaco que utilizan trastuzumab como vehículo de administración de una carga citotóxica.
Trastuzumab ahora se usa con mayor frecuencia en combinación en lugar de solo.
Pruebas de HER2 en la práctica
El estado de HER2 se determina mediante inmunohistoquímica con una puntuación de 0 a 3+, con casos equívocos de 2+ reflejados en la hibridación in situ, que cuenta las copias del gen HER2 contra el centrómero del cromosoma 17. Un resultado de 3+, o amplificación por hibridación, define la enfermedad HER2 positiva elegible para trastuzumab.
La interpretación tiene dificultades: tinción irregular dentro de un tumor, efectos de fijación, copias adicionales del cromosoma 17 y la distinción entre amplificación y una mutación puntual activadora de HER2, que es una situación diferente que trastuzumab no aborda. El estado de HER2 también puede cambiar entre el tumor primario y una metástasis, por lo que a veces se justifica una nueva biopsia.
Dosificación, seguridad cardíaca y biosimilares
Trastuzumab se administra por vía intravenosa o, para algunas indicaciones, como una inyección subcutánea de dosis fija, en un horario semanal o trimestral, durante un período definido en el cáncer de mama temprano y hasta la progresión en la enfermedad avanzada. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo se mide al inicio y aproximadamente cada tres meses, y el fármaco se suspende en caso de una caída asintomática significativa o cualquier disminución sintomática; La función normalmente se recupera después de una pausa.
El riesgo cardíaco es mayor cuando trastuzumab se superpone con una antraciclina, razón por la cual los regímenes los secuencian en lugar de combinarlos cuando es posible. Varios biosimilares de trastuzumab están aprobados y se consideran equivalentes en eficacia y seguridad.
Conclusiones clave
- ·Trastuzumab se une a HER2 de la superficie celular, cortando la señalización y reclutando células asesinas naturales para matar la célula.
- ·Solo beneficia a los tumores HER2 positivos validados y conlleva un riesgo cardíaco reversible.
- ·La activación de la vía PI3K es una ruta de resistencia común; Los agentes HER2 más nuevos se basan en trastuzumab.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Por qué se debe confirmar el estado de HER2 antes de trastuzumab?
El anticuerpo solo beneficia a los tumores que sobreexpresan HER2 mediante inmunohistoquímica validada o hibridación in situ. Administrarlo a una enfermedad HER2 negativa agrega riesgo cardíaco sin beneficio.
¿El trastuzumab daña el corazón de forma permanente?
Puede provocar una caída en la función de bombeo del corazón que suele ser reversible cuando se pausa el fármaco, por lo que se controla la función cardíaca antes y durante el tratamiento. El riesgo es mayor con ciertas combinaciones de quimioterapia.
¿El cáncer de mama con niveles bajos de HER2 se trata con trastuzumab?
No con trastuzumab en monoterapia. La enfermedad con niveles bajos de HER2 se define para conjugados anticuerpo-fármaco como trastuzumab deruxtecan, que liberan una carga citotóxica y no dependen de niveles altos de HER2.
Referencias
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