Generaciones de inhibidores de EGFR comparadas: primera, segunda y tercera

Primera generación: inhibidores competitivos de ATP reversibles

Gefitinib y erlotinib se unen de forma reversible en la bolsa de ATP de la quinasa EGFR. Son muy activos contra las deleciones del exón 19 y L858R, pero inhiben el EGFR de tipo salvaje en un grado similar, y su unión reversible es fácilmente superada una vez que la mutación T790M aumenta la afinidad de la quinasa por el ATP.

T790M surge en aproximadamente la mitad de los tumores que progresan con un inhibidor de primera generación y fue la razón principal por la que se necesitaba una generación adicional.

Segunda Generación: Irreversible, Pan-ErbB

Afatinib y dacomitinib se unen covalentemente e inhiben toda la familia ErbB (EGFR, HER2, HER4). Esto amplía la actividad, incluso contra algunas mutaciones poco comunes de EGFR, pero la acción covalente pan-ErbB también aumenta la toxicidad cutánea y gastrointestinal de tipo salvaje, lo que limita la dosificación.

Debido a que todavía se unen fuertemente al tipo salvaje, los medicamentos de segunda generación no cubren de manera confiable T790M en dosis tolerables.

Tercera Generación: Mutante-Selectiva y Covalente

Osimertinib es covalente como la segunda generación, pero está diseñado para preferir el EGFR sensibilizante y mutante T790M al de tipo salvaje. Esa selectividad mutante permite una inhibición efectiva de la mutación de resistencia con menos toxicidad de tipo salvaje, además de una mejor exposición del sistema nervioso central.

Esta combinación es la razón por la cual la inhibición de tercera generación a menudo se usa como primera línea en lugar de reservarse para la recaída positiva para T790M.

La resistencia cambia con cada generación

El mecanismo de resistencia dominante depende del fármaco. Después de los inhibidores de primera generación suele ser el T790M. Después de la inhibición de tercera generación, T790M suele estar ausente y el cuadro está dominado por la mutación C797S, la activación de la vía de derivación (MET, HER2, RAS-MAPK, PI3K) y la transformación histológica.

Las decisiones de secuenciación, por lo tanto, se basan en qué alteración está presente en la progresión, no solo en la generación.

Selección y seguimiento práctico

En la práctica habitual de primera línea para una mutación sensibilizante común, un inhibidor de tercera generación es la opción habitual debido a su mayor supervivencia y mejor protección contra la recaída cerebral. Las generaciones anteriores siguen siendo relevantes cuando un fármaco de tercera generación no está disponible, cuando una mutación poco común tiene una respuesta mejor documentada al afatinib o cuando el acceso y el costo dominan la decisión.

La monitorización en toda la clase se centra en la piel y el tracto gastrointestinal, las enzimas hepáticas y, para osimertinib en particular, la función cardíaca y el intervalo QT. La diarrea y el sarpullido se tratan de forma proactiva y se prefiere una reducción planificada de la dosis a interrupciones repetidas. La aparición o empeoramiento de la disnea requiere una evaluación de neumonitis inducida por fármacos antes de continuar el tratamiento.

Conclusiones clave

• ·Los inhibidores de EGFR de primera generación son reversibles y preservan sólo modestamente el tipo salvaje; T790M los derrota.
• ·Los fármacos de segunda generación son covalentes y pan-ErbB, pero están limitados por la toxicidad de tipo salvaje.
• ·Osimertinib de tercera generación es selectivo para mutantes, cubre T790M y el SNC, y desplaza la resistencia a C797S y rutas de derivación.