EGFR T790M: una mutación de resistencia del guardián de puerta

Por qué T790M se llama mutación Gatekeeper

T790 se encuentra en una posición que ayuda a controlar el acceso al bolsillo de unión de ATP de EGFR. La sustitución T790M reemplaza la treonina con metionina y puede aumentar la afinidad del ATP al tiempo que crea obstáculos estéricos y conformacionales para algunos inhibidores anteriores. El resultado es un cambio en la sensibilidad a los fármacos, no un nuevo diagnóstico de cáncer ni una prueba de que cada célula tumoral tiene la variante.

T790M se analiza con mayor frecuencia junto con una alteración sensibilizante original, como la eliminación del exón 19 o L858R. Un laboratorio puede informar ambas variantes, sólo una, o una mezcla que cambia con el tiempo. Para leer el resultado es necesario conocer el historial de tratamiento y el límite de detección del ensayo.

Cuándo y cómo se consideran las pruebas de resistencia

Cuando un tumor mutante de EGFR progresa, los médicos pueden considerar una nueva biopsia de tejido, una prueba de ADN del tumor circulante en plasma o ambas. El tejido puede revelar transformación histológica y patología más amplia; El plasma puede proporcionar una visión menos invasiva del ADN tumoral desprendido. Ninguna muestra captura todos los clones resistentes, por lo que un resultado no detectado debe interpretarse teniendo en cuenta el contexto clínico y radiográfico.

Un informe sólido identifica si se detectó T790M, la muestra y el ensayo utilizados, la fracción de alelo variante cuando esté disponible y cualquier limitación de calidad o cobertura. Si un resultado entra en conflicto con el curso de la enfermedad, el siguiente paso es una revisión multidisciplinaria en lugar de una conclusión automática de que la prueba o el paciente están "equivocados".

Leer atentamente la etiqueta de la FDA

La información de prescripción de la FDA vinculada a continuación describe osimertinib para el NSCLC metastásico positivo para EGFR T790M en pacientes cuya enfermedad ha progresado durante o después de un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR. La etiqueta es el límite autorizado para esa declaración. No debe parafrasearse como una recomendación para cada evento de progresión, cada variante de EGFR o cada etapa de la enfermedad.

La resistencia es a menudo heterogénea. La amplificación de MET, otras sustituciones de EGFR como los cambios en las vías C797S, KRAS o BRAF y la transformación de células pequeñas son ejemplos de mecanismos que pueden coexistir con T790M o reemplazarlo. Esta es la razón por la que es mejor utilizar un resultado molecular para enmarcar una discusión dirigida por un médico sobre la siguiente pregunta de diagnóstico y tratamiento.

Conclusiones clave

• ·T790M cambia la posición del guardián de la quinasa de EGFR y puede reducir la sensibilidad a algunos inhibidores de EGFR anteriores.
• ·El resultado es más significativo junto con la alteración del EGFR original, el historial de tratamiento, la muestra y las limitaciones del ensayo.
• ·La etiqueta de la FDA citada aquí es específica del NSCLC metastásico T790M positivo después de la progresión con o después de un EGFR TKI.
• ·Un resultado negativo de una biopsia líquida no descarta automáticamente un clon resistente, y la progresión puede tener más de un mecanismo.