Histona H3 K27M y glioma difuso de línea media

Una histona dominante negativa

La mutación K27M generalmente afecta solo a uno de los muchos genes de histona H3, con mayor frecuencia H3-3A que codifica H3.3, por lo que la proteína alterada es una pequeña fracción de la histona H3 total. A pesar de esto, actúa de manera dominante: el residuo de metionina secuestra e inhibe la enzima EZH2 de PRC2 a través del núcleo.

La consecuencia es una pérdida global de la marca represiva H3K27me3, con retención focal en algunos sitios. Los genes que deberían silenciarse durante el desarrollo normal del cerebro no están disponibles de forma adecuada para la transcripción.

Por qué define un tipo de tumor

La clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud de 2021 hace que la alteración H3 K27 sea una característica definitoria del glioma difuso de la línea media, grado 4, independientemente de la apariencia histológica. El diagnóstico puede respaldarse mediante inmunohistoquímica para la pérdida de H3K27me3 y de la proteína mutante.

El pronóstico sigue siendo malo, con una mediana de supervivencia generalmente inferior a un año, y la radioterapia es el tratamiento principal que proporciona de forma fiable un beneficio temporal.

Enfoques terapéuticos en estudio

Debido a que la lesión es epigenética, las estrategias se han centrado en restablecer el equilibrio de las marcas de histonas, por ejemplo con inhibidores de las histonas desacetilasas o de la desmetilasa H3K27, y en abordar las dependencias posteriores. También se están ensayando compuestos de imipridona y varios enfoques de inmunoterapia.

Ninguno es un estándar de atención establecido, y la barrera hematoencefálica y la ubicación del tumor hacen que la administración de fármacos sea un obstáculo persistente.

Cómo se realiza y monitorea el diagnóstico

El diagnóstico combina imágenes de una ubicación en la línea media con confirmación del tejido: secuenciación para la mutación H3 K27M más inmunohistoquímica que muestra la pérdida de H3K27me3 y, cuando esté disponible, tinción para la proteína mutante. Un pequeño número de tumores H3 de tipo salvaje alcanzan la misma categoría diagnóstica mediante la sobreexpresión de EZHIP o alteraciones específicas del EGFR.

El ADN tumoral circulante en el líquido cefalorraquídeo y, a veces, en el plasma, puede detectar la mutación H3 K27M y se está estudiando para su seguimiento cuando no es posible repetir la biopsia. De lo contrario, la evaluación de la respuesta se basa en resonancias magnéticas seriadas, que se complican por los cambios relacionados con el tratamiento después de la radioterapia.

Conclusiones clave

• ·Una única sustitución de H3 K27M inhibe PRC2 y reduce globalmente la marca represiva H3K27me3.
• ·La alteración H3 K27 define el glioma difuso de la línea media, grado 4, en la clasificación actual de la OMS.
• ·El tratamiento es en gran medida radioterapia; Las estrategias epigenéticas y de inmunoterapia aún están en investigación.