Mutaciones IDH1 e IDH2: un cambio metabólico que reconfigura el epigenoma
Las mutaciones IDH1 e IDH2 se encuentran entre los ejemplos más claros de un cambio enzimático metabólico que provoca cáncer. Una sustitución de un solo aminoácido le da a la enzima una nueva actividad, produciendo un metabolito que remodela la regulación genética y bloquea la maduración de las células.
Respuesta Rápida
Las mutaciones IDH1 e IDH2 se encuentran entre los ejemplos más claros de un cambio enzimático metabólico que provoca cáncer. Una sustitución de un solo aminoácido le da a la enzima una nueva actividad, produciendo un metabolito que remodela la regulación genética y bloquea la maduración de las células.
Una mutación de ganancia de función
Normalmente, IDH1 (en el citoplasma) e IDH2 (en las mitocondrias) convierten el isocitrato en alfa-cetoglutarato. Las mutaciones asociadas al cáncer en un único residuo de arginina, IDH1 R132 o IDH2 R140 y R172, cambian el sitio activo.
En cambio, la enzima mutante reduce el alfa-cetoglutarato a D-2-hidroxiglutarato, un oncometabolito que se acumula a niveles muy altos.
Cómo el 2-hidroxiglutarato impulsa el cáncer
El 2-hidroxiglutarato se parece estructuralmente al alfa-cetoglutarato e inhibe competitivamente una familia de enzimas que dependen de él, incluidas las ADN desmetilasas TET y las histonas desmetilasas de Jumonji.
El resultado es una hipermetilación generalizada del ADN y de las histonas, que bloquea un estado de expresión genética inmaduro y bloquea la diferenciación. En la sangre y los precursores gliales, esto expande un grupo de tallos o progenitores que puede progresar hacia el cáncer.
Dónde ocurren las mutaciones
IDH1 R132 define la mayoría de los gliomas de grado inferior y los glioblastomas secundarios y es un marcador de pronóstico favorable dentro de los gliomas. Las mutaciones IDH1 e IDH2 ocurren en alrededor del 10 al 20 por ciento de la leucemia mieloide aguda, en el colangiocarcinoma, el condrosarcoma y el linfoma angioinmunoblástico de células T.
Generalmente son eventos truncales tempranos y generalmente son mutuamente excluyentes entre sí.
Inhibidores de IDH
Las moléculas pequeñas que inhiben selectivamente la enzima mutante (ivosidenib para IDH1 mutante, enasidenib para IDH2 mutante y vorasidenib, un inhibidor dual de penetración cerebral) reducen el 2-hidroxiglutarato y pueden restaurar la diferenciación.
Ivosidenib y enasidenib están aprobados en la leucemia mieloide aguda con mutación IDH, ivosidenib también en el colangiocarcinoma con mutación IDH1 y vorasidenib en el glioma de grado 2 con mutación IDH después de mostrar una progresión retrasada. En la leucemia, puede producirse un síndrome de diferenciación a medida que maduran los blastos.
Notas de interpretación
Un resultado de IDH debe especificar el gen y el codón, ya que la selectividad del inhibidor es específica de la mutación y IDH1 R132H tiene un anticuerpo validado, mientras que otras sustituciones necesitan secuenciación.
En el glioma, el estado de IDH es parte de la clasificación de diagnóstico formal, no solo un biomarcador de tratamiento.
Conclusiones clave
- ·El mutante IDH1/IDH2 adquiere la capacidad de producir el oncometabolito 2-hidroxiglutarato.
- ·El 2-hidroxiglutarato inhibe las desmetilasas, provocando hipermetilación y bloqueo de diferenciación.
- ·Las mutaciones definen la mayoría de los gliomas de grado inferior y ocurren en la AML, el colangiocarcinoma y otros.
- ·Los inhibidores de IDH selectivos para mutaciones están aprobados en AML, colangiocarcinoma y glioma de grado 2.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en Mutaciones IDH1 e IDH2: un cambio metabólico que reconfigura el epigenoma?
Las mutaciones IDH1 e IDH2 se encuentran entre los ejemplos más claros de un cambio enzimático metabólico que provoca cáncer. Una sustitución de un solo aminoácido le da a la enzima una nueva actividad, produciendo un metabolito que remodela la regulación genética y bloquea la maduración de las células.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
El 2-hidroxiglutarato inhibe las desmetilasas, provocando hipermetilación y bloqueo de diferenciación. Las mutaciones definen la mayoría de los gliomas de grado inferior y ocurren en la AML, el colangiocarcinoma y otros. Los inhibidores de IDH selectivos para mutaciones están aprobados para la leucemia mieloide aguda, el colangiocarcinoma y el glioma de grado 2.
Referencias
- 1La mutación IDH altera la desmetilación de histonas y produce un bloqueo de la diferenciación celular. Naturaleza, 2012. PubMed
- 2Señas de identidad del cáncer: nuevas dimensiones. Descubrimiento del cáncer, 2022. PubMed
- 3Características del cáncer: la próxima generación. Celda, 2011. PubMed
- 4La respuesta al daño del ADN en la biología y las enfermedades humanas. Naturaleza, 2009. PubMed
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