KDM6A (UTX): un supresor tumoral de histona desmetilasa ligada al cromosoma X

Borrando una marca represiva

KDM6A desmetila H3K27me2 y H3K27me3, las marcas escritas por EZH2 dentro del complejo represivo 2 de Polycomb. Al eliminarlas, KDM6A ayuda a activar genes que impulsan la diferenciación y también funciona dentro de complejos similares a COMPASS junto con KMT2C y KMT2D en potenciadores.

Por lo tanto, la pérdida de KDM6A inclina la balanza hacia la represión mediada por Polycomb, manteniendo silenciados los genes de diferenciación.

La dimensión del cromosoma X

KDM6A escapa a la inactivación de X, por lo que las mujeres normalmente lo expresan en ambos cromosomas X, mientras que los hombres tienen una única copia más un parálogo ligado a Y parcialmente redundante, UTY, que carece de actividad desmetilasa. Se ha propuesto que esto contribuye al predominio masculino de algunos cánceres con mutaciones KDM6A, como el cáncer de vejiga.

En la práctica, un único golpe de inactivación puede ser suficiente para reducir la función de KDM6A en células masculinas, mientras que las células femeninas pueden necesitar dos.

Donde se ve la pérdida

KDM6A se inactiva recurrentemente en el cáncer de vejiga, donde es uno de los genes mutados con mayor frecuencia, y en la leucemia linfoblástica aguda de células T, el mieloma múltiple, el cáncer de páncreas y otros. Las variantes de la línea germinal KDM6A causan una forma de síndrome de Kabuki.

Las células cancerosas con deficiencia de KDM6A han mostrado una mayor sensibilidad a la inhibición de EZH2 en modelos de laboratorio, porque dependen más de la represión de Polycomb, pero esto está en investigación.

Relevancia clínica en la actualidad

El estado de KDM6A actualmente no dirige la terapia. Su uso práctico más claro es como uno de los genes mutados recurrentemente que construyen la imagen molecular del cáncer de vejiga, donde la pérdida del regulador de la cromatina es casi omnipresente, y como indicador de un posible diagnóstico de síndrome de Kabuki si una variante de pérdida de función es de la línea germinal.

La dependencia de EZH2 de las células deficientes en KDM6A es la idea terapéutica más activamente perseguida, probada con inhibidores de EZH2 en ensayos de fase temprana, pero no ha alcanzado el uso rutinario.

Conclusiones clave

• ·KDM6A elimina la marca de metilo represiva H3K27 y promueve la expresión del gen de diferenciación.
• ·Escapa a la inactivación de X, que puede ser la base de las diferencias sexuales en algunos cánceres con mutaciones KDM6A.
• ·La pérdida es común en el cáncer de vejiga y crea una dependencia en la etapa de investigación de la actividad de EZH2.