KMT2D y KMT2C: reguladores potenciadores perdidos en muchos cánceres

Marcado de potenciadores activos

Los potenciadores son elementos reguladores distales que estimulan la transcripción de sus genes diana. KMT2D y KMT2C, dentro de complejos similares a COMPASS, depositan H3K4me1 en los potenciadores a medida que se activan y apoyan el reclutamiento de histonas acetiltransferasas que agregan H3K27ac.

Cuando estas enzimas se pierden, los potenciadores que deberían activarse en un tipo de célula determinado están infraactivados, lo que debilita el programa transcripcional normal y, en muchos contextos, favorece un estado menos diferenciado.

Dónde ocurren las mutaciones

La pérdida de KMT2D es un evento temprano definitorio en el linfoma folicular y es común en el linfoma difuso de células B grandes, el cáncer de vejiga, el carcinoma de células escamosas de pulmón, el cáncer de cabeza y cuello y el meduloblastoma. KMT2C sufre mutaciones recurrentes en cánceres de mama, próstata y otros tipos de cáncer.

Las mutaciones generalmente se truncan y se distribuyen a lo largo del gen, lo que es consistente con un patrón de pérdida de función supresora de tumores en lugar de un cambio oncogénico puntual.

Notas de interpretación

Debido a que KMT2C y KMT2D son genes muy grandes, acumulan mutaciones pasajeras y no todas las variantes truncadas son un factor determinante en un tumor determinado. Las variantes de la línea germinal KMT2D causan el síndrome de Kabuki, un trastorno del desarrollo, que es un contexto distinto de la pérdida somática en el cáncer.

No existe una terapia aprobada que apunte directamente a la pérdida de KMT2C o KMT2D, aunque la restauración de la actividad potenciadora, por ejemplo modulando la metilación opuesta de H3K27, es un área de investigación.

Qué agrega al perfil del tumor

Una pérdida de KMT2C o KMT2D rara vez cambia el tratamiento por sí sola, pero contribuye al contexto. La pérdida del potenciador-regulador se asocia con un fenotipo tumoral menos diferenciado, y en los cánceres escamosos de vejiga y pulmón estas mutaciones son parte de la amplia alteración del remodelador de la cromatina que caracteriza a esas enfermedades.

Existe evidencia de laboratorio preliminar de que los tumores con deficiencia de KMT2D pueden ser más sensibles a ciertos agentes, incluidos los inhibidores de la desmetilasa de KDM, pero nada clínico. Por ahora, el valor reside principalmente en explicar la biología del tumor y en señalar un posible contexto de síndrome de Kabuki cuando una variante parece de línea germinal.

Conclusiones clave

• ·KMT2D y KMT2C escriben la marca H3K4me1 que señala los potenciadores activos.
• ·Las mutaciones truncantes de pérdida de función son frecuentes en el linfoma y en muchos cánceres epiteliales.
• ·Su gran tamaño significa que las mutaciones de los pasajeros son comunes y el estado del conductor depende del contexto.