SETD2: Metilación, transcripción y reparación de H3K36

Una marca, varios trabajos

SETD2 coloca H3K36me3 a medida que la ARN polimerasa II se mueve a través de un gen. La marca es leída por proteínas que regulan el empalme cotranscripcional, suprimen la transcripción espuria desde el interior de los cuerpos genéticos y reclutan la maquinaria de reparación de desajustes y los factores que promueven la recombinación homóloga.

Debido a que afecta a la transcripción y la reparación, la pérdida completa de SETD2 tiene efectos pleiotrópicos: empalme alterado, un fenotipo mutador leve y cambios en el tiempo de replicación.

Carcinoma de células renales de células claras

SETD2 se encuentra en el cromosoma 3p junto con VHL, PBRM1 y BAP1. La región 3p se pierde tempranamente en la mayoría de los carcinomas de células renales de células claras, y un segundo golpe inactiva el alelo SETD2 restante en una minoría sustancial de casos.

La pérdida de SETD2 en este entorno se ha asociado con características de enfermedad más agresivas en algunas series, y el trabajo mecanicista la vincula con la activación de la señalización de Wnt/beta-catenina, entre otras vías.

Interpretación

Una alteración de SETD2 se informa como un hallazgo tumoral; No existe ningún síndrome de cáncer de línea germinal establecido ni ninguna terapia dirigida aprobada. Su principal valor en la actualidad es como parte del retrato molecular de un tumor renal o de otro tipo.

Al igual que con otros genes grandes de cromatina, distinguir una mutación truncada de un conductor de un pasajero requiere el contexto clínico y genómico.

Contexto del cáncer renal y direcciones de investigación

En el carcinoma de células renales de células claras, SETD2 forma parte de un grupo de genes de cromatina del cromosoma 3p (con VHL, PBRM1 y BAP1) cuya combinación da forma al comportamiento del tumor. La pérdida de SETD2 junto con la pérdida de BAP1 se ha relacionado con peores resultados en algunas series, razón por la cual estos genes se informan juntos en los paneles de tumores renales incluso sin un fármaco dirigido.

Las direcciones de investigación incluyen explotar los defectos leves de recombinación homóloga y reparación de errores de coincidencia que siguen a la pérdida de H3K36me3, y abordar el metabolismo alterado y la señalización Wnt descritos en los modelos nulos de SETD2. Ninguno se ha traducido en una terapia aprobada.

Conclusiones clave

• ·SETD2 es el único escritor de H3K36me3, que vincula el alargamiento de la transcripción con el empalme y la reparación del ADN.
• ·Está ubicado junto con VHL, PBRM1 y BAP1 en el cromosoma 3p y se pierde en un subconjunto de cánceres renales de células claras.
• ·El estado de SETD2 es actualmente descriptivo, sin un síndrome de línea germinal ni un tratamiento dirigido aprobado.