DNMT3A y TET2 en hematopoyesis clonal

Dos reguladores de metilación opuestos

DNMT3A añade grupos metilo a la citosina para establecer patrones de metilación del ADN. TET2 comienza el proceso de eliminación mediante la oxidación de la 5-metilcitosina. Las mutaciones con pérdida de función en cualquiera de los genes cambian el equilibrio de la metilación del ADN en las células madre sanguíneas y alteran los genes que expresan.

El resultado es una célula madre que se autorenueva ligeramente más eficientemente que sus vecinas. Con el paso de los años, esta modesta ventaja permite que sus descendientes constituyan una fracción mensurable de las células sanguíneas circulantes.

Qué es y qué no es CHIP

CHIP se define como un clon impulsado por una mutación asociada a la leucemia en una fracción alélica variante de al menos el 2 por ciento, en alguien con recuentos sanguíneos normales y sin cáncer de sangre. Alrededor del 80 por ciento de CHIP involucra DNMT3A, TET2 o ASXL1.

CHIP es común con la edad y está presente en aproximadamente el 10 por ciento o más de las personas mayores de 70 años. Conlleva un pequeño riesgo de progresión a cáncer de sangre, del orden de medio por ciento a uno por ciento por año, por lo que la mayoría de las personas con CHIP nunca desarrollan uno.

Asociaciones no oncológicas

CHIP se ha relacionado con un aumento de aproximadamente el doble en el riesgo cardiovascular independientemente de los factores de riesgo tradicionales, y se cree que actúa a través de un estado proinflamatorio impulsado por células inmunes mutantes. También se han informado asociaciones con lesión renal y con resultados en insuficiencia cardíaca y estenosis aórtica.

Se trata de asociaciones a nivel poblacional procedentes de estudios epidemiológicos. No existe un tratamiento establecido para el CHIP en sí y, a menudo, es un hallazgo incidental en un tumor o en una prueba de secuenciación de la línea germinal.

Por qué es importante para la interpretación de pruebas

Debido a que la sangre es la fuente habitual de ADN de la línea germinal, una mutación CHIP puede aparecer en una prueba de cáncer hereditario y interpretarse erróneamente como línea germinal, o aparecer en el ADN tumoral circulante y atribuirse erróneamente al tumor. Una fracción alélica variante baja y un gen típico de CHIP son pistas.

Las pruebas emparejadas de un tejido no sanguíneo pueden resolver la ambigüedad cuando es necesario.

CHIP y el tratamiento del cáncer

CHIP se cruza con la oncología de dos maneras prácticas. La quimioterapia y la radioterapia citotóxicas pueden dar una ventaja competitiva a los clones CHIP mutantes TP53 o PPM1D, y las neoplasias mieloides relacionadas con la terapia a veces se remontan a un clon que era detectable antes del tratamiento. Ésta es una razón por la que CHIP llama la atención al planificar el tratamiento en pacientes que pueden necesitar años de seguimiento.

Para una persona a la que se le diagnostica CHIP incidentalmente, la respuesta habitual es un recuento sanguíneo completo y una revisión clínica en lugar de cualquier intervención específica, con la derivación a hematología reservada para características de mayor riesgo, como un clon grande, mutaciones múltiples o recuentos sanguíneos bajos inexplicables.

Conclusiones clave

• ·Las mutaciones DNMT3A y TET2 son los impulsores más comunes de la hematopoyesis clonal relacionada con la edad.
• ·CHIP significa un clon de células sanguíneas sin cáncer de sangre, con una baja tasa de progresión anual.
• ·Las mutaciones de CHIP pueden confundir las pruebas de ADN de la línea germinal y del tumor circulante y con frecuencia son incidentales.