Inhibidores de HDAC en el cáncer: dónde funcionan y dónde no
Las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo de las histonas y de muchas proteínas no histonas, generalmente tensando la cromatina y reduciendo la transcripción. Los inhibidores de HDAC revierten esto y estuvieron entre los primeros fármacos epigenéticos aprobados en oncología, aunque su éxito se ha limitado a enfermedades específicas.
Respuesta Rápida
Las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo de las histonas y de muchas proteínas no histonas, generalmente tensando la cromatina y reduciendo la transcripción. Los inhibidores de HDAC revierten esto y estuvieron entre los primeros fármacos epigenéticos aprobados en oncología, aunque su éxito se ha limitado a enfermedades específicas.
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Epigenética del cáncer y reguladores de la cromatina
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Hay 18 HDAC humanas en varias clases. Inhibirlas aumenta la acetilación de histonas y reactiva algunos genes silenciados, pero las HDAC también desacetilan factores de transcripción, chaperonas, tubulina y proteínas reparadoras del ADN, por lo que los fármacos tienen efectos de amplio alcance sobre la función y la estabilidad de las proteínas.
En células cancerosas sensibles, esto produce detención, diferenciación y apoptosis del ciclo celular, en parte a través de la reexpresión de genes proapoptóticos e inhibidores del ciclo celular.
Usos aprobados
Vorinostat y romidepsina están aprobados para el linfoma cutáneo de células T, romidepsina y belinostat para el linfoma periférico de células T, y panobinostat se ha utilizado con bortezomib y dexametasona en mieloma múltiple. Los linfomas de células T parecen inusualmente dependientes de las vías que alteran estos fármacos.
La chidamida está aprobada en algunos países para indicaciones de células T periféricas y cáncer de mama.
Actividad limitada de tumores sólidos
A pesar de las pruebas exhaustivas, los inhibidores de HDAC han mostrado poca actividad como agente único en tumores sólidos comunes, y los ensayos combinados a menudo se han visto limitados por toxicidades superpuestas como fatiga, citopenias y efectos cardíacos.
Las razones no se comprenden completamente, pero probablemente incluyan la amplitud del mecanismo y la falta de un biomarcador predictivo para seleccionar a los pacientes.
Nuevas direcciones y combinaciones
El interés se ha desplazado hacia los inhibidores de HDAC selectivos de isoformas, cuyo objetivo es mantener los efectos útiles y al mismo tiempo reducir la fatiga y las citopenias de la inhibición pan-HDAC. De esta manera se han probado agentes selectivos de HDAC6 y el fármaco selectivo de clase I entinostat, este último principalmente con terapia endocrina o inmunoterapia en el cáncer de mama, sin cambiar aún la atención estándar.
La combinación más sólida es con agentes hipometilantes en la enfermedad mieloide y con inhibidores de puntos de control inmunológico, ya que la inhibición de HDAC puede aumentar la presentación de antígenos tumorales y alterar el microambiente inmunológico. Hasta ahora los resultados son mixtos y ninguna combinación de inhibidor de HDAC se ha convertido en estándar en un tumor sólido.
Conclusiones clave
- ·Los inhibidores de HDAC aumentan ampliamente la acetilación de proteínas, afectando a las histonas y a muchos objetivos distintos de las histonas.
- ·Están aprobados principalmente para linfomas de células T y, en combinación, para mieloma múltiple.
- ·La actividad de los tumores sólidos ha sido decepcionante y no existe ningún biomarcador predictivo establecido.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Por qué los inhibidores de HDAC funcionan en el linfoma de células T pero no en la mayoría de los tumores sólidos?
Los linfomas de células T parecen inusualmente dependientes de las vías que alteran estos fármacos. En los tumores sólidos comunes, la actividad del agente único ha sido mínima y no existe un biomarcador predictivo para seleccionar pacientes.
¿Los inhibidores de HDAC solo afectan a las histonas?
No. Las HDAC también desacetilan factores de transcripción, chaperonas, tubulina y proteínas reparadoras del ADN, por lo que los fármacos tienen efectos de amplio alcance sobre la función y la estabilidad de las proteínas.
¿Qué inhibidores de HDAC están aprobados?
Vorinostat y romidepsina para el linfoma cutáneo de células T, romidepsina y belinostat para el linfoma periférico de células T, y panobinostat con bortezomib y dexametasona para el mieloma múltiple.
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