BAX y BAK: Guardianes mitocondriales de la apoptosis

La familia BCL-2 en tres grupos

La familia se divide en efectores (BAX, BAK y el BOK menos estudiado), guardianes antiapoptóticos (BCL2, BCL-XL, MCL1, BCL-W, BFL-1) y proteínas exclusivas de BH3 que detectan el estrés.

Las proteínas exclusivas de BH3 vienen en dos tipos: activadores (BIM, BID, PUMA) que pueden activar BAX y BAK directamente, y sensibilizadores (BAD, NOXA, otros) que funcionan ocupando a los guardianes.

Activando BAX y BAK

En las células sanas, BAX se desplaza entre el citosol y la superficie mitocondrial, mientras que BAK se encuentra en la membrana mantenida inactiva. Las proteínas activadoras exclusivas de BH3 desencadenan un cambio conformacional que expone sus propios dominios BH3.

Los monómeros activados luego se dimerizan y se ensamblan en oligómeros más grandes, que es el punto de no retorno de la vía intrínseca.

Rompiendo la Membrana

Los oligómeros BAX/BAK forman grandes poros proteolípidos, o macroporos, en la membrana mitocondrial externa. Estos liberan citocromo c y SMAC/DIABLO, y pueden ser lo suficientemente grandes como para que el contenido de la membrana interna, incluido el ADN mitocondrial, se hernie hacia afuera.

El ADN mitocondrial liberado puede activar la vía cGAS-STING, vinculando la apoptosis con la señalización inmune innata, que es una de las razones por las que el modo de muerte celular es importante para la inmunidad antitumoral.

Cómo los Guardianes mantienen la línea

BCL2, BCL-XL y MCL1 se unen y neutralizan tanto las proteínas activadoras BH3 únicamente como las BAX/BAK activadas. Una célula que está cargada de proteínas activadoras pero las mantiene todas unidas se describe como preparada para la muerte.

Las células cancerosas preparadas son muy sensibles a cualquier cosa que desplace esas interacciones, lo cual es la base de los fármacos miméticos de BH3 y del perfilado de BH3 como ensayo de laboratorio.

BAX/BAK en Cáncer

La pérdida absoluta de BAX o BAK es relativamente poco común en tumores sólidos, aunque las mutaciones de desplazamiento del marco de lectura de BAX se producen en cánceres con deficiencia en la reparación de errores de coincidencia. Más a menudo, los tumores inclinan la balanza al sobreexpresar guardianes.

Se ha informado que las mutaciones BAX adquiridas son un mecanismo de resistencia a los miméticos de BH3, lo que ilustra que el paso efector sigue siendo esencial para que estos medicamentos funcionen.

Conclusiones clave

• ·BAX y BAK ejecutan la permeabilización mitocondrial, el paso de compromiso de la apoptosis intrínseca.
• ·Las proteínas activadoras exclusivas de BH3 las activan; las proteínas antiapoptóticas los mantienen a raya.
• ·Los macroporos BAX/BAK pueden liberar ADN mitocondrial y activar la inmunidad innata.
• ·La mayoría de los cánceres bloquean este paso elevando las proteínas guardianas en lugar de eliminando BAX/BAK.