Explicación de los miméticos de BH3: Drogando a la familia BCL-2

El Mecanismo

Las proteínas antiapoptóticas sobreviven sujetando su surco hidrofóbico alrededor de la hélice BH3 de los compañeros pro-muerte. Un mimético de BH3 se inserta en ese surco, desplazando competitivamente al compañero atado.

Las proteínas activadoras liberadas, como BIM, están entonces disponibles para activar BAX y BAK. En una célula que ya está preparada para la muerte, este desplazamiento es suficiente para desencadenar la apoptosis en cuestión de horas.

Venetoclax: BCL2-Selectivo

Venetoclax se une a BCL2 con alta selectividad, evitando BCL-XL y, por lo tanto, evitando la trombocitopenia en el objetivo que limitaba a los inhibidores duales BCL2/BCL-XL anteriores como navitoclax.

Está aprobado en la leucemia linfocítica crónica, a menudo con un anticuerpo anti-CD20, y en la leucemia mieloide aguda combinada con un agente hipometilante para pacientes no aptos para una quimioterapia intensiva. El riesgo de síndrome de lisis tumoral requiere un aumento cuidadoso de la dosis.

Por qué MCL1 y BCL-XL son más difíciles

Muchos tumores sólidos y algunas leucemias dependen de MCL1 en lugar de BCL2. Los inhibidores de MCL1 han mostrado actividad en el laboratorio, pero conllevan un riesgo de toxicidad cardíaca porque el músculo cardíaco depende de MCL1 y el desarrollo clínico ha sido cauteloso.

La inhibición de BCL-XL causa trombocitopenia limitante de la dosis porque las plaquetas dependen de BCL-XL durante su vida. Se están probando estrategias de degradación y conservación de plaquetas.

Predicción de respuesta con perfilado BH3

El perfil de BH3 expone las células permeabilizadas a péptidos BH3 sintéticos y mide la facilidad con la que las mitocondrias liberan citocromo c. Estima qué tan preparada está una célula y de qué guardián depende.

Este ensayo es principalmente una herramienta de investigación y prueba, pero captura la lógica subyacente: un mimético solo ayuda si la célula ya está cargada con señales de muerte y depende de la proteína objetivo.

Mecanismos de Resistencia

Los tumores escapan de los miméticos de BH3 regulando positivamente un guardián diferente (comúnmente MCL1 cuando BCL2 está bloqueado), adquiriendo mutaciones BAX, reduciendo las proteínas activadoras exclusivas de BH3 y eliminando las mitocondrias dañadas a través de la mitofagia antes de que se complete la permeabilización.

Las estrategias de combinación tienen como objetivo cubrir más de un guardián o emparejar un mimético con agentes que aumentan la señalización proapoptótica.

Conclusiones clave

• ·Los miméticos de BH3 desplazan competitivamente las proteínas proapoptóticas de las antiapoptóticas.
• ·Venetoclax es selectivo para BCL2 y está establecido en CLL y AML.
• ·La inhibición de MCL1 y BCL-XL está limitada por la toxicidad cardíaca y plaquetaria respectivamente.
• ·La resistencia a menudo implica un cambio a una proteína guardiana diferente.