Cómo funciona Venetoclax: un mimético de BH3 que restaura la apoptosis

El punto de control de la apoptosis

La vía de apoptosis intrínseca (mitocondrial) está controlada por la familia de proteínas BCL2. Los efectores proapoptóticos BAX y BAK, cuando se activan, perforan la membrana mitocondrial y comprometen a la célula a morir. Las proteínas antiapoptóticas (BCL2, BCL-XL, MCL1) mantienen esto bajo control uniéndose y secuestrando los activadores pro-muerte 'solo BH3', como BIM.

Muchos cánceres sobreviven sobreexpresando una proteína antiapoptótica, evitando eficazmente que un sistema cargado se active.

Qué significa 'BH3-Mimético'

Venetoclax tiene una forma que se adapta al mismo surco en BCL2 al que se une una proteína exclusiva de BH3: imita a BH3. Al ocupar ese surco, desplaza BIM secuestrado y otros activadores, que luego son libres de encender BAX y BAK. Sigue la permeabilización mitocondrial y la célula muere.

Venetoclax es selectivo para BCL2 y no inhibe fuertemente BCL-XL, por lo que evita la trombocitopenia limitante de dosis observada con miméticos de BH3 anteriores y menos selectivos.

Por qué algunos cánceres son exquisitamente sensibles

Las células de leucemia linfocítica crónica normalmente están "preparadas para la muerte" y dependen específicamente de BCL2 para mantenerse con vida, por lo que eliminar esa dependencia con venetoclax puede provocar respuestas rápidas y profundas. Esto puede ser lo suficientemente dramático como para causar síndrome de lisis tumoral, y la dosis se aumenta lentamente con profilaxis y monitorización.

En la leucemia mieloide aguda, venetoclax se combina con azacitidina o citarabina en dosis bajas porque la actividad como agente único es limitada.

Resistencia

Debido a que venetoclax solo libera la maquinaria de muerte, una célula puede resistir apoyándose en una proteína antiapoptótica diferente, generalmente MCL1 o BCL-XL, de modo que el BIM desplazado simplemente se recapture. También se describen mutaciones adquiridas en BCL2 que reducen la unión del fármaco (como G101V) y cambios en BAX o en la señalización ascendente.

Este es el fundamento de las combinaciones y de las estrategias dirigidas a MCL1 en desarrollo.

Dosificación, aceleración y prevención de lisis tumoral

Venetoclax se inicia con una dosis diaria baja y se aumenta en pasos semanales durante aproximadamente cinco semanas hasta la dosis objetivo. Este aumento gradual existe específicamente para limitar el síndrome de lisis tumoral: a cada paciente se le asigna una categoría de riesgo según el volumen del tumor y la función renal, y recibe hidratación, un fármaco para reducir el ácido úrico y un control de la química sanguínea en torno a cada aumento de dosis, a veces como paciente hospitalizado.

Es una tableta oral que se toma con la comida. Los inhibidores potentes de CYP3A, incluidos algunos antifúngicos y antibióticos, elevan notablemente los niveles de venetoclax y requieren reducir o evitar la dosis. La neutropenia es la otra toxicidad común y se trata con apoyo de factor de crecimiento y modificación de la dosis.

Pruebas y contexto en CLL y AML

En la leucemia linfocítica crónica, los regímenes basados ​​en venetoclax funcionan independientemente del estado de la mutación TP53 o de la deleción 17p, lo cual es importante porque esas alteraciones predicen una respuesta deficiente a la quimioinmunoterapia; las pruebas para detectarlos todavía guían la estrategia y el pronóstico generales. El venetoclax de duración fija con un anticuerpo anti-CD20 es un enfoque común, y se utiliza una enfermedad residual mínima para juzgar la profundidad de la respuesta.

En la leucemia mieloide aguda, venetoclax con azacitidina se ha convertido en un estándar para pacientes no aptos para quimioterapia intensiva. La respuesta es más probable con mutaciones IDH1/2 o NPM1 y menos probable en algunos contextos TP53, RAS y FLT3-ITD, aunque la combinación no está formalmente restringida por el genotipo.

Conclusiones clave

• ·Venetoclax imita una proteína exclusiva de BH3 y desplaza BIM de BCL2, liberando BAX/BAK para desencadenar la apoptosis.
• ·Es selectivo para BCL2, evitando la toxicidad plaquetaria de la inhibición dual de BCL2/BCL-XL.
• ·La resistencia a menudo se produce a través de la dependencia de MCL1 o BCL-XL, o de mutaciones en el sitio de unión de BCL2.