Aurora quinasas en el cáncer: reguladores mitóticos como objetivos farmacológicos

Tres quinasas, diferentes ubicaciones

Aurora A se localiza en los centrosomas y los polos del huso, donde impulsa la maduración del centrosoma, la entrada mitótica y el ensamblaje del huso bipolar. Aurora B es el núcleo enzimático del complejo pasajero cromosómico, que se mueve desde los centrómeros hasta la zona media del huso y controla la corrección del error de inserción y la citocinesis.

Aurora C se expresa principalmente en células germinales y tiene un papel en la meiosis, con relevancia limitada para la mayoría de los cánceres.

Cómo contribuyen al cáncer

AURKA se encuentra dentro de la región 20q13 que se amplifica en cánceres de mama, ovario, gástrico, páncreas y otros. El exceso de Aurora A provoca amplificación del centrosoma y divisiones multipolares, alimentando la inestabilidad cromosómica.

Aurora A también tiene funciones fuera de la mitosis, incluida la estabilización de las oncoproteínas MYC y N-MYC, lo que ha despertado un interés particular en el neuroblastoma amplificado por MYCN y el cáncer de pulmón de células pequeñas.

Aurora B y corrección de errores

Aurora B desestabiliza las uniones cinetocoro-microtúbulos incorrectas para que puedan rehacerse correctamente y mantiene la señal del punto de control del conjunto del huso mientras persisten los errores.

La inhibición de Aurora B fuerza a las células a dividirse con uniones no corregidas, lo que provoca una segregación errónea grave y, a menudo, un fallo de la citocinesis que produce células poliploides grandes.

Inhibidores en la Clínica

Alisertib es el inhibidor selectivo de Aurora A más estudiado y ha demostrado actividad en el linfoma de células T periféricas y el cáncer de pulmón de células pequeñas en ensayos, aunque los resultados de la fase 3 generalmente no han cumplido sus objetivos.

Los inhibidores de Pan-Aurora y Aurora B están limitados por la neutropenia. Ningún inhibidor de Aurora está ampliamente aprobado y el desarrollo ahora se centra en grupos y combinaciones seleccionados definidos por biomarcadores.

Notas de interpretación

La amplificación de AURKA o la alta expresión de Aurora en un informe de tumor es un hallazgo asociado a la proliferación. Según la evidencia actual, no es un biomarcador predictivo validado para la selección de tratamientos de rutina.

Al igual que con otras llamadas de número de copias, el ensayo, el umbral y la pureza del tumor afectan el resultado.

Conclusiones clave

• ·Aurora A controla los centrosomas y los polos del huso; Aurora B controla la corrección del apego y la citocinesis.
• ·La amplificación de AURKA (20q13) impulsa la amplificación del centrosoma y puede estabilizar MYC.
• ·Los inhibidores de Aurora como alisertib han mostrado actividad pero no han recibido una aprobación amplia.
• ·La expresión alta de Aurora es un marcador de proliferación, no una prueba de selección de tratamiento validada.