PLK1: una quinasa mitótica y su papel en el cáncer

Una quinasa que funciona durante la mitosis

PLK1 ayuda a desencadenar la entrada mitótica activando las fosfatasas CDC25 y promoviendo la acumulación nuclear de ciclina B, reforzando la activación de CDK1.

Luego actúa en los centrosomas para apoyar su maduración y separación, en los cinetocoros para ayudar a establecer uniones estables y en el huso central y la parte media del cuerpo para impulsar la citocinesis. Se necesitan pocas otras quinasas en tantos pasos.

Por qué se sobreexpresa en el cáncer

Se informa una expresión alta de PLK1 en cánceres de pulmón, mama, colorrectal, próstata y otros cánceres y a menudo se correlaciona con la tasa de proliferación y, en algunas series, con un peor pronóstico.

Las células que se dividen rápidamente simplemente requieren más actividad quinasa mitótica, por lo que la elevación de PLK1 es en parte una consecuencia de la proliferación en lugar de ser siempre un factor determinante.

El lado supresor de tumores

PLK1 también participa en la recuperación del punto de control de daño en el ADN e interactúa con p53, y algunos modelos de ratón muestran que la dosis reducida del gen Plk1 puede aumentar la incidencia de tumores.

Esta dependencia del contexto significa que PLK1 no es un oncogén sencillo y el efecto de inhibirlo puede diferir entre tumores con y sin p53 intacto.

Inhibidores de PLK1

Los inhibidores competitivos del ATP, como volasertib y onvansertib, bloquean la actividad de PLK1 y provocan una parada mitótica seguida de la muerte. Volasertib alcanzó la fase 3 en leucemia mieloide aguda sin obtener aprobación; onvansertib se encuentra en ensayos, incluso en combinaciones de cáncer colorrectal con mutación KRAS.

La neutropenia es la principal toxicidad limitante de la dosis y refleja la sensibilidad de las células de la médula ósea en división.

Notas de interpretación

Un resultado alto de PLK1 en el perfil de expresión es un marcador asociado a la proliferación y no es un biomarcador validado para seleccionar la terapia con inhibidores de PLK1.

Al igual que con las Aurora quinasas, la mayor parte de la justificación clínica actualmente se basa en el contexto del tumor y las parejas combinadas en lugar de una prueba de un solo gen.

Conclusiones clave

• ·PLK1 actúa en la entrada mitótica, centrosomas, cinetocoros y citocinesis.
• ·La sobreexpresión es común en el cáncer y refleja en parte una alta proliferación.
• ·PLK1 tiene una función supresora de tumores dependiente del contexto vinculada a p53 y a la recuperación del punto de control.
• ·Los inhibidores como onvansertib siguen en fase de investigación, siendo la neutropenia la toxicidad clave.