El punto de control de daño al ADN G2/M: ATR, CHK1 y WEE1

Contra qué protege el punto de control

Entrar en la mitosis con cromosomas rotos o replicados de forma incompleta conduce a una segregación errónea, fragmentos de cromosomas y muerte celular por catástrofe mitótica. El punto de control G2/M existe para evitar ese resultado.

Integra dos tipos de señal: roturas francas de doble cadena, detectadas principalmente mediante ATM, y tensión de replicación o extremos de rotura resecados, detectadas mediante ATR.

El circuito de señalización central

ATM y ATR fosforilan las quinasas efectoras CHK2 y CHK1. Estos, a su vez, inhiben las fosfatasas CDC25, que son necesarias para activar CDK1, y promueven la actividad de la quinasa WEE1, que agrega un fosfato inhibidor a CDK1.

El resultado neto es que CDK1-ciclina B permanece inactiva, la ciclina B permanece fuera del núcleo y la entrada mitótica se bloquea hasta que se completa la reparación.

El aporte de p53

No se requiere p53 para iniciar la detención de G2/M, pero ayuda a que la detención sea duradera al inducir p21 y otros objetivos que mantienen baja la actividad de CDK durante horas o días.

Las células sin p53 funcional todavía pueden detenerse de forma aguda en G2/M, pero les cuesta mantener el bloqueo y imponer una detención estable de G1, trasladando su dependencia al circuito ATR-CHK1-WEE1.

Convertir la dependencia en un objetivo

Los inhibidores de WEE1 (adavosertib), ATR (ceralasertib, elimusertib) y CHK1 están diseñados para suprimir la detención de G2/M en células tumorales que ya sufren daños o estrés de replicación, obligándolas a una mitosis letal.

Estos agentes todavía están en investigación en la mayoría de los contextos, y sus efectos dependen del nivel de estrés de replicación del tumor y de su capacidad restante de punto de control.

Lectura de un informe en esta área

Las alteraciones en ATM, ATR, CHEK1, CHEK2 o genes que aumentan el estrés de replicación a veces se consideran predictivos del beneficio del inhibidor de puntos de control. La evidencia que lo respalda es desigual entre los tipos de tumores y las clases de variantes.

La cigosidad, si una alteración es de línea germinal o somática, y el contexto funcional afectan el significado, por lo que el hallazgo de un gen de punto de control es una señal de investigación en lugar de una decisión en sí misma.

Conclusiones clave

• ·El punto de control G2/M mantiene inactiva la CDK1-ciclina B hasta que el ADN se repara y replica.
• ·Señal ATM/ATR a través de CHK1/CHK2 para inhibir CDC25 y activar WEE1.
• ·Los tumores con deficiencia de p53 dependen más de este punto de control.
• ·Los inhibidores de WEE1, ATR y CHK1 explotan esa dependencia y siguen en fase de investigación.