Explicación de los puntos de control del ciclo celular: G1/S, Intra-S, G2/M y mitosis

Por qué existen los puntos de control

El ciclo celular pasa por cuatro fases: G1 (crecimiento y preparación), S (síntesis de ADN), G2 (crecimiento y reparación adicionales) y M (mitosis). Los puntos de control son mecanismos de vigilancia que detienen la progresión cuando las condiciones no son adecuadas, dando tiempo a la célula para reparar el daño o, si el daño es irreparable, para salir del ciclo o morir.

Cada punto de control converge en la misma maquinaria central: quinasas dependientes de ciclina (CDK) emparejadas con parejas de ciclina. La señalización del punto de control finalmente mantiene inactivo el CDK relevante hasta que se resuelva el problema. Esta es la razón por la que tantas alteraciones asociadas al cáncer se agrupan en torno a las CDK, las ciclinas y sus reguladores.

El punto de control y el punto de restricción G1/S

Al final de G1, la célula decide si entrar en la fase S. La señalización del factor de crecimiento impulsa la expresión de ciclinas tipo D, que activan CDK4 y CDK6 para comenzar a fosforilar la proteína del retinoblastoma (RB). Una vez que RB está completamente inactivado por la ciclina E-CDK2, se liberan los factores de transcripción E2F y se activan los genes de la fase S.

Un brazo paralelo responde al estrés: p53 se estabiliza, induce el inhibidor de CDK p21 (CDKN1A) y detiene la célula en G1. La pérdida de p53, RB o CDKN2A elimina este freno, que es una de las razones por las que el control de G1/S se altera en la mayoría de los cánceres humanos.

El punto de control Intra-S y de estrés de replicación

Durante la fase S, las horquillas de replicación detenidas o colapsadas generan tramos de ADN monocatenario que activan el eje ATR-CHK1. Esto ralentiza la activación del origen, estabiliza las bifurcaciones y retrasa la finalización de la replicación hasta que se resuelvan los problemas.

Muchos oncogenes aumentan el estrés de replicación al forzar una activación prematura o excesiva del origen. Los tumores que portan tales oncogenes pueden volverse inusualmente dependientes de ATR y CHK1, que es la razón fundamental detrás de los inhibidores de ATR y CHK1 que ahora se encuentran en ensayos clínicos.

El punto de control de daño al ADN G2/M

Antes de la mitosis, la célula comprueba que la replicación del ADN está completa y que no quedan roturas de doble cadena. ATM y ATR envían señales a través de CHK2 y CHK1 para inhibir las fosfatasas CDC25 y activar la quinasa WEE1, manteniendo apagado el controlador mitótico CDK1-ciclina B.

Las células que han perdido p53 dependen más de esta detención de G2/M porque no pueden mantener un bloqueo de G1. Esa dependencia se está explorando terapéuticamente con inhibidores de WEE1, CHK1 y ATR, cuyo objetivo es empujar las células dañadas hacia una mitosis letal.

El punto de control del conjunto del husillo

En la mitosis, el punto de control del ensamblaje del huso (SAC) retrasa la separación de los cromosomas hasta que cada cinetocoro está correctamente unido a los microtúbulos del huso. Los cinetocoros no unidos generan una señal difusible que inhibe el complejo promotor de la anafase, evitando la pérdida prematura de la cohesión de las cromátidas hermanas.

Un SAC debilitado contribuye a la aneuploidía y la inestabilidad cromosómica, una característica común de los tumores agresivos. Debido a que las células cancerosas todavía necesitan un SAC mínimamente funcional para sobrevivir a la división, se están estudiando medicamentos dirigidos a las SAC quinasas como MPS1 como una forma de reducir la inestabilidad más allá de un umbral de supervivencia.

Conclusiones clave

• ·Los puntos de control actúan en G1/S, dentro de la fase S, en G2/M y durante la mitosis, y todos convergen en la actividad de CDK.
• ·Los cánceres desactivan algunos puntos de control y se vuelven dependientes de aquellos que se dejan intactos.
• ·Los medicamentos dirigidos a puntos de control (inhibidores de WEE1, ATR, CHK1, MPS1) explotan esa dependencia y siguen en fase de investigación en la mayoría de los entornos.
• ·El resultado de un gen de punto de control debe leerse con el tipo de tumor, las coalteraciones y el contexto del ensayo, no de forma aislada.