El eje de la ciclina D-CDK4/6-RB: cómo las células entran en el ciclo de división

De la señal de crecimiento a la ciclina tipo D

La señalización mitogénica a través de las vías RAS-MAPK y PI3K aumenta la transcripción y la estabilidad de las ciclinas de tipo D (ciclina D1, D2 y D3). Las ciclinas de tipo D tienen una vida corta, por lo que su nivel sigue de cerca la intensidad de la señal de crecimiento, lo que las convierte en un reóstato para la entrada al ciclo celular.

El recambio de ciclina D está controlado en parte por la ubiquitina ligasa CRL4-AMBRA1. Las mutaciones de puntos críticos que estabilizan la ciclina D, o la pérdida de AMBRA1, aumentan los niveles de ciclina D y pueden reducir la sensibilidad a los inhibidores de CDK4/6.

Activación de CDK4 y CDK6

Las ciclinas tipo D se unen y activan CDK4 y CDK6. El complejo activo comienza a fosforilar la proteína del retinoblastoma y también secuestra los inhibidores de CIP/KIP p21 y p27, liberando la ciclina E-CDK2 para completar la fosforilación de RB.

CDK4 se amplifica en algunos sarcomas (a menudo junto con MDM2) y CDK6 se sobreexpresa en determinadas leucemias y linfomas. Cualquiera de los dos eventos aumenta la actividad quinasa hacia RB.

Los frenos INK4 y CIP/KIP

Dos familias de inhibidores restringen el eje. Las proteínas INK4 (p16INK4a de CDKN2A, más p15, p18, p19) se unen directamente a CDK4/6 y bloquean la asociación de ciclina D. Las proteínas CIP/KIP (p21, p27, p57) tienen efectos más complejos y dependientes de la concentración en los complejos CDK-ciclina.

La deleción homocigota o la metilación del promotor de CDKN2A elimina p16 y es uno de los eventos más comunes en el cáncer humano, imitando funcionalmente la hiperactivación de CDK4/6.

Fosforilación de RB y liberación de E2F

En su estado activo hipofosforilado, RB se une a factores de transcripción E2F y recluta complejos represivos de cromatina para silenciar genes de fase S. La fosforilación progresiva por CDK4/6 y luego CDK2 inactiva RB, liberando E2F e impulsando la expresión de ciclina E, factores de replicación del ADN y enzimas de síntesis de nucleótidos.

La pérdida bialélica de RB1 hace que la célula sea en gran medida independiente de la actividad CDK4/6 aguas arriba. Por lo general, no se espera que los tumores sin RB funcionales respondan a los inhibidores de CDK4/6, razón por la cual el estado de RB es fundamental para interpretar esta vía.

Cómo se lee el eje en un informe

Un informe puede mostrar amplificación de CCND1 o CDK4/CDK6, pérdida de CDKN2A o alteración de RB1. Estos no son intercambiables: se encuentran en diferentes puntos de la vía y tienen diferentes implicaciones para los fármacos que actúan sobre ella.

Las llamadas al número de copias también dependen de la pureza del tumor y del diseño del ensayo, y la pérdida de proteína RB detectada mediante inmunohistoquímica no es idéntica a una variante de secuencia de RB1. El hallazgo y el método exactos deben viajar con el resultado.

Conclusiones clave

• ·Las señales de crecimiento aumentan las ciclinas tipo D, activando CDK4/6 para inactivar RB y liberar E2F.
• ·La pérdida de CDKN2A, la amplificación de CDK4/6 o ciclina D y la pérdida de RB1 alteran el eje mediante diferentes mecanismos.
• ·La actividad del inhibidor de CDK4/6 generalmente depende de RB intacto.
• ·El método y el contexto tumoral son parte de cualquier resultado de ciclina, CDK o RB.