p21 y p27: los inhibidores de CIP/KIP CDK

Dos familias de inhibidores de CDK

Las células tienen dos conjuntos estructuralmente distintos de inhibidores de CDK. Las proteínas INK4 (incluida la p16 de CDKN2A) actúan sólo sobre CDK4 y CDK6. Las proteínas CIP/KIP, p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) y p57 (CDKN1C), actúan de forma más amplia en los complejos de ciclina E, A y B-CDK.

Este alcance más amplio significa que las proteínas CIP/KIP pueden detener el ciclo en más de un punto.

p21 como efector de p53

p21 es un objetivo transcripcional directo de p53. Cuando p53 se estabiliza por daño en el ADN, la p21 inducida inhibe la ciclina E-CDK2 y impone una detención de G1, y también contribuye a una detención duradera de G2 y a la senescencia.

Debido a que p21 está aguas abajo de p53, los tumores que inactivan p53 pierden la inducción de p21 sin necesidad de alterar el propio gen CDKN1A.

p27 como supresor de tumores dependiente de la dosis

Los niveles de p27 son altos en las células inactivas y caen cuando se estimula a las células para que se dividan, en gran parte a través de la degradación mediada por SCF-SKP2. Incluso una reducción parcial de p27 puede promover la proliferación, convirtiéndolo en un supresor de tumores haploinsuficiente.

En varios cánceres, p27 no se pierde, sino que se exporta al citoplasma después de la fosforilación por AKT, donde no puede inhibir las CDK nucleares e incluso puede promover la migración celular.

Un papel complicado en los complejos CDK4/6

Las proteínas CIP/KIP no son puramente inhibidoras. En ciertas concentraciones, actúan como factores de ensamblaje que ayudan a la ciclina D a unirse a CDK4/6, y el secuestro de p21 y p27 por la ciclina D-CDK4/6 libera la ciclina E-CDK2.

Este comportamiento dual es una de las razones por las que la biología CIP/KIP es más difícil de resumir que las proteínas INK4, y por la que las lecturas simples altas o bajas pueden ser engañosas.

Notas de interpretación

La tinción baja de p21 o p27 mediante inmunohistoquímica es un hallazgo común en tumores agresivos, pero refleja muchas causas posibles y no es una prueba específica para ninguna lesión de una vía.

Se producen mutaciones en CDKN1B, especialmente en algunos tumores neuroendocrinos, y deben interpretarse con el mismo cuidado que cualquier otra variante.

Conclusiones clave

• ·p21 y p27 son inhibidores amplios de CDK, a diferencia de las proteínas INK4 específicas de CDK4/6.
• ·p21 es un efector de p53; p27 es un supresor de tumores sensible a la dosis que a menudo está mal localizado en el cáncer.
• ·Las proteínas CIP/KIP también ayudan a ensamblar complejos de ciclina D-CDK4/6, lo que complica la interpretación.
• ·La pérdida de función generalmente se produce a través del nivel o la ubicación, no por mutación.