El punto de control del conjunto del husillo y la inestabilidad cromosómica

Lo que detecta el punto de control

Durante la mitosis, cada cromosoma debe unirse a los microtúbulos de los polos opuestos del huso. Los cinetocoros que no están unidos o unidos sin tensión reclutan proteínas de punto de control y emiten una señal de espera.

Esa señal ensambla el complejo del punto de control mitótico, que contiene MAD2, BUBR1 (codificado por BUB1B), BUB3 y CDC20, que inhibe el complejo/ciclosoma promotor de la anafase (APC/C).

Cómo se libera la señal

Una vez que cada cinetocoro está correctamente unido, la señal de espera se detiene, el APC/C se libera y desencadena la destrucción de la securina y la ciclina B. La pérdida de securina activa la separasa, que escinde la cohesina que mantiene unidas las cromátidas hermanas, y comienza la anafase.

Debido a que la activación de APC/C es esencialmente irreversible, el punto de control debe cumplirse completamente antes de que suceda; un solo cinetocoro independiente es suficiente para contener toda la célula.

Un punto de control débil e inestabilidad cromosómica

La fuerza reducida del SAC permite que las células entren en anafase antes de que las uniones sean correctas, produciendo células hijas con cromosomas adicionales o faltantes. Los errores continuos de este tipo se denominan inestabilidad cromosómica (CIN) y se encuentran en la mayoría de los tumores sólidos.

La NIC puede acelerar la evolución del tumor y la resistencia a los medicamentos al generar heterogeneidad, pero una segregación errónea excesiva es letal y ofrece una ventana de inestabilidad tolerable en lugar de un efecto de todo o nada.

Por qué las células cancerosas todavía necesitan el SAC

La pérdida total del SAC provoca una segregación desagregada catastrófica y la muerte. Los estudios que eliminan BUB1B en células de cáncer de mama muestran una pérdida de viabilidad, mientras que las células normales se ven menos afectadas, lo que sugiere una ventana terapéutica.

Esto subyace al interés en los inhibidores de MPS1/TTK y otros fármacos de puntos de control mitóticos, cuyo objetivo es empujar un tumor ya inestable más allá del límite de supervivencia.

Notas de interpretación

Los cambios en la expresión del gen SAC y las puntuaciones de aneuploidía son métricas de investigación; No existe un vínculo simple y uno a uno entre una alteración del SAC y una decisión clínica.

Las variantes bialélicas constitucionales de BUB1B causan el síndrome de aneuploidía abigarrada en mosaico, una condición rara distinta de los cambios de puntos de control somáticos en un tumor, y los dos no deben combinarse.

Conclusiones clave

• ·El SAC bloquea la anafase hasta que todos los cinetocoros estén conectados correctamente.
• ·Un SAC debilitado produce inestabilidad cromosómica, común en cánceres agresivos.
• ·Las células cancerosas retienen un SAC parcial y pueden ser vulnerables a una mayor inhibición de los puntos de control.
• ·Las métricas de SAC son herramientas de investigación, no una guía clínica independiente.