La Familia MYC: MYC, MYCN y MYCL
Los humanos tenemos tres genes MYC relacionados: MYC, MYCN y MYCL. Codifican factores de transcripción que actúan como amplificadores generales del programa activo de expresión genética de una célula. Uno u otro está desregulado en una gran fracción de los cánceres humanos, pero la familia se ha resistido durante mucho tiempo a la medicación directa.
Respuesta Rápida
Los humanos tenemos tres genes MYC relacionados: MYC, MYCN y MYCL. Codifican factores de transcripción que actúan como amplificadores generales del programa activo de expresión genética de una célula. Uno u otro está desregulado en una gran fracción de los cánceres humanos, pero la familia se ha resistido durante mucho tiempo a la medicación directa.
Una función, tres genes
Las tres proteínas MYC se dimerizan con la proteína asociada MAX y se unen al ADN en secuencias de caja E. En lugar de activar y desactivar un conjunto discreto de genes, aumentan ampliamente la transcripción de genes ya activos, una función que a veces se describe como amplificación transcripcional.
Los genes se expresan en diferentes tejidos y ventanas de desarrollo: MYC está muy extendido, MYCN es prominente en los precursores neurales y neuroendocrinos, y MYCL en los linajes pulmonar y hematopoyético.
MYC
MYC está desregulado en la mayoría de los cánceres, a través de la translocación (como en el linfoma de Burkitt, donde MYC se coloca junto a un potenciador de inmunoglobulina), amplificación, secuestro de potenciador o aumento de la señalización ascendente de vías como Wnt y RTK-RAS.
Debido a que la producción de MYC depende del nivel y la estabilidad de la proteína, los tumores a menudo aumentan MYC sin mutar la secuencia codificante.
MYCN y MYCL
La amplificación de MYCN define un subconjunto de neuroblastoma de alto riesgo y se utiliza para la estratificación del riesgo y la intensidad del tratamiento. También ocurre en meduloblastoma, retinoblastoma y cáncer de próstata neuroendocrino emergente del tratamiento.
La amplificación de MYCL es característica del cáncer de pulmón de células pequeñas, junto con la amplificación de MYC y MYCN en otros casos, definiendo subconjuntos moleculares de esa enfermedad.
Por qué es difícil drogar MYC
MYC es un factor de transcripción nuclear sin bolsa enzimática y con una estructura grande y desordenada, por lo que los inhibidores directos de moléculas pequeñas han sido difíciles de alcanzar. Su corta vida media y sus amplias funciones esenciales también plantean preocupaciones sobre su toxicidad.
Las estrategias indirectas incluyen inhibidores del bromodominio BET que reducen la transcripción de MYC, inhibidores de Aurora A que desestabilizan N-MYC, interrumpen la interacción MYC-MAX y explotan las dependencias sintéticas letales de las células impulsadas por MYC. La mayoría sigue en fase de investigación.
Notas de interpretación
Un informe de amplificación de la familia MYC debe especificar qué gen; MYCN en el neuroblastoma tiene implicaciones pronósticas y de tratamiento establecidas que no se transfieren a los hallazgos de MYC o MYCL en otros lugares.
La sobreexpresión de la proteína MYC mediante inmunohistoquímica y el reordenamiento de MYC mediante FISH responden a preguntas diferentes, y ambas se utilizan en la clasificación del linfoma.
Conclusiones clave
- ·MYC, MYCN y MYCL se dimerizan con MAX y amplifican ampliamente la transcripción activa.
- ·MYC se desregula en la mayoría de los cánceres, generalmente aumentando el nivel de proteína, no mediante una mutación codificante.
- ·La amplificación de MYCN estratifica el riesgo de neuroblastoma; La amplificación de MYCL marca el cáncer de pulmón de células pequeñas.
- ·La inhibición directa de MYC es difícil; BET, Aurora A y los enfoques letales sintéticos están en investigación.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en La Familia MYC: MYC, MYCN y MYCL?
Los humanos tenemos tres genes MYC relacionados: MYC, MYCN y MYCL. Codifican factores de transcripción que actúan como amplificadores generales del programa activo de expresión genética de una célula. Uno u otro está desregulado en una gran fracción de los cánceres humanos, pero la familia se ha resistido durante mucho tiempo a la medicación directa.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
MYC se desregula en la mayoría de los cánceres, generalmente aumentando el nivel de proteína, no mediante una mutación codificante. La amplificación de MYCN estratifica el riesgo de neuroblastoma; La amplificación de MYCL marca el cáncer de pulmón de células pequeñas. La inhibición directa de MYC es difícil; BET, Aurora A y los enfoques letales sintéticos están en investigación.
Referencias
- 1Neuroblastoma. Nature Reviews Manuales de enfermedades, 2016. PubMed
- 2Dirigirse a la dependencia de MYC en el cáncer mediante la inhibición de los bromodominios BET. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU., 2011. PubMed
- 3Myc y control del ciclo celular. Biochimica et Biophysica Acta, 2014. PubMed
- 4MYC y el arte de la regulación de microARN. Ciclo celular, 2008. PubMed
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