La vía Wnt/beta-catenina en el cáncer
La vía Wnt/beta-catenina controla la renovación de las células madre y la configuración del tejido, y su activación inapropiada es un evento definitorio en el cáncer colorrectal y una característica de varios otros. La vía se centra en si la beta-catenina se destruye o se permite que se acumule e impulse la transcripción.
Respuesta Rápida
La vía Wnt/beta-catenina controla la renovación de las células madre y la configuración del tejido, y su activación inapropiada es un evento definitorio en el cáncer colorrectal y una característica de varios otros. La vía se centra en si la beta-catenina se destruye o se permite que se acumule e impulse la transcripción.
El complejo de destrucción
En ausencia de una señal Wnt, la beta-catenina citoplasmática es capturada por un complejo de destrucción que contiene las proteínas de armazón APC y AXIN y las quinasas CK1 y GSK-3-beta. Estas quinasas fosforilan la beta-catenina, marcándola para la ubiquitinación y la degradación proteasomal.
Esto mantiene baja la beta-catenina nuclear y los genes diana Wnt permanecen inactivos, retenidos por factores de transcripción TCF/LEF unidos a correpresores.
Cómo se enciende una señal Wnt
Cuando un ligando Wnt se une al receptor Frizzled y su correceptor LRP5/6, el complejo de destrucción se recluta en la membrana y se inactiva. Luego, la beta-catenina se acumula, ingresa al núcleo y convierte TCF/LEF en activadores transcripcionales.
Los genes diana incluyen MYC, ciclina D1 y AXIN2, que vinculan la vía directamente con la proliferación y con su propio control de retroalimentación.
Activación Constitutiva en Cáncer
La mayoría de los cánceres colorrectales portan mutaciones bialélicas de pérdida de función en APC, que paralizan el complejo de destrucción, por lo que la beta-catenina se acumula independientemente de la entrada de Wnt. La poliposis adenomatosa familiar es la forma hereditaria de pérdida de APC.
En cambio, una minoría de tumores tiene mutaciones activadoras en CTNNB1 (el gen de la beta-catenina) que eliminan sus sitios de fosforilación, o pérdida de AXIN1 o del componente ubiquitina ligasa RNF43. Estos son recurrentes en el carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio y otros.
Por qué es difícil drogarse
La principal lesión oncogénica, la pérdida de APC, actúa aguas abajo del receptor, por lo que los fármacos que bloquean los ligandos Wnt o Frizzled (inhibidores del puercoespín, anticuerpos anti-Frizzled) solo ayudan al grupo más pequeño de tumores impulsados por la señalización aguas arriba, como los cánceres con mutación RNF43.
Bloquear directamente la interacción beta-catenina-TCF ha sido difícil porque es una interfaz proteína-proteína plana y grande. Los inhibidores de la tankirasa que estabilizan AXIN se encuentran en ensayos, pero tienen una ventana terapéutica estrecha.
Notas de interpretación
La tinción con beta-catenina nuclear mediante inmunohistoquímica se utiliza con fines diagnósticos en tumores específicos, pero es una lectura de la actividad de la vía, no una prueba independiente de selección de tratamiento.
Un hallazgo de APC o CTNNB1 indica activación de la vía y, para APC, puede plantear una pregunta sobre la poliposis hereditaria que se aborda mediante genética clínica.
Conclusiones clave
- ·El complejo de destrucción (APC, AXIN, CK1, GSK-3-beta) normalmente degrada la beta-catenina.
- ·Una señal Wnt, o pérdida de APC, permite que la beta-catenina se acumule e impulse MYC y ciclina D1.
- ·La pérdida de APC define la mayoría de los cánceres colorrectales; Los cambios de CTNNB1, AXIN1 y RNF43 ocurren en otros lugares.
- ·Los fármacos Wnt anteriores sólo ayudan a los tumores impulsados por encima del complejo de destrucción.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en La vía Wnt/beta-Catenina en el cáncer?
La vía Wnt/beta-catenina controla la renovación de las células madre y la configuración del tejido, y su activación inapropiada es un evento definitorio en el cáncer colorrectal y una característica de varios otros. La vía se centra en si la beta-catenina se destruye o se permite que se acumule e impulse la transcripción.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
Una señal Wnt, o pérdida de APC, permite que la beta-catenina se acumule e impulse MYC y ciclina D1. La pérdida de APC define la mayoría de los cánceres colorrectales; Los cambios de CTNNB1, AXIN1 y RNF43 ocurren en otros lugares. Los fármacos Wnt anteriores sólo ayudan a los tumores que se encuentran por encima del complejo de destrucción.
Referencias
- 1Señalización Wnt/beta-catenina: función, mecanismos biológicos y oportunidades terapéuticas. Transducción de señales y terapia dirigida, 2022. PubMed
- 2Señas de identidad del cáncer: nuevas dimensiones. Descubrimiento del cáncer, 2022. PubMed
- 3Características del cáncer: la próxima generación. Celda, 2011. PubMed
- 4Myc y control del ciclo celular. Biochimica et Biophysica Acta, 2014. PubMed
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