La vía Hedgehog en el cáncer: del carcinoma basocelular a la resistencia

Cómo funciona el camino

El receptor PTCH1 normalmente mantiene inactiva la proteína de señalización SMO en el cilio primario. Cuando un ligando de Hedgehog (Sonic, Indian o Desert Hedgehog) se une a PTCH1, esa inhibición se libera, SMO se activa y los factores de transcripción GLI cambian de formas represoras a activadoras.

El GLI activo impulsa genes diana, incluidos el propio PTCH1 y GLI1, creando retroalimentación, además de genes de proliferación como la ciclina D y, en algunos contextos, componentes que mantienen un estado similar a un tallo.

Mutaciones que lo bloquean

Las mutaciones de pérdida de función en PTCH1 eliminan el freno de SMO, y las mutaciones activadoras en SMO lo hacen constitutivamente activo. Cualquiera de los dos produce actividad de vía independiente del ligando.

Las mutaciones de la línea germinal PTCH1 causan el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide de células basales), con numerosos carcinomas de células basales, quistes de mandíbula y riesgo de meduloblastoma.

Donde importa clínicamente

Casi todos los carcinomas de células basales tienen activación de la vía Hedgehog, generalmente a través de la pérdida de PTCH1. El subgrupo SHH de meduloblastoma se define por la activación de la vía, a través de alteraciones de PTCH1, SMO, SUFU o GLI2 según la edad del paciente.

La actividad de la vía también se informa en algunos cánceres de páncreas, pulmón y otros, pero a menudo refleja la señalización paracrina al estroma en lugar de un impulsor de células tumorales, y los inhibidores no han mostrado beneficios allí.

Inhibidores de SMO y resistencia

Vismodegib y sonidegib se unen a SMO y están aprobados para el carcinoma de células basales localmente avanzado o metastásico y, como agente, para el meduloblastoma SHH en adultos. Los espasmos musculares, la caída del cabello y los cambios en el gusto son efectos comunes.

La resistencia se desarrolla a través de mutaciones de SMO que bloquean la unión del fármaco, la amplificación de GLI2 o componentes posteriores, o la activación de la vía por debajo de SMO, por ejemplo mediante la pérdida de SUFU, que no puede superarse mediante un inhibidor de SMO.

Notas de interpretación

Una alteración de la vía Hedgehog es más procesable cuando se sitúa en o por encima de SMO en un carcinoma de células basales o meduloblastoma SHH; Las lesiones posteriores, como la pérdida de SUFU, predicen la falta de beneficio del inhibidor de SMO.

Las firmas de actividad de la vía en otros cánceres son hallazgos de investigación, no indicaciones de tratamiento.

Conclusiones clave

• ·PTCH1 normalmente inhibe SMO; un ligando Hedgehog o la pérdida de PTCH1 libera SMO para activar GLI.
• ·La pérdida de PTCH1 o la activación de SMO impulsan el carcinoma de células basales y el meduloblastoma SHH.
• ·Los inhibidores de SMO (vismodegib, sonidegib) tratan el carcinoma de células basales avanzado.
• ·La resistencia a través de la mutación SMO o lesiones posteriores, como la pérdida de SUFU, limita estos fármacos.