Señalización Notch en el cáncer: oncogén o supresor tumoral

Señalización por escisión regulada

Un receptor Notch en una célula se une a un ligando (tipo Delta o Jagged) en una célula vecina. Esta fuerza de tracción expone un sitio de escisión y los cortes sucesivos realizados por las proteasas ADAM y el complejo gamma-secretasa liberan el dominio intracelular Notch.

Ese fragmento viaja al núcleo, se une al factor de transcripción CSL y lo convierte de un represor a un activador de genes diana como los miembros de las familias HES y HEY y, en algunos contextos, MYC.

Notch como oncogén

En la leucemia linfoblástica aguda de células T, más de la mitad de los casos presentan mutaciones activadoras de NOTCH1 que estabilizan el dominio intracelular o el receptor. La activación de Notch también promueve la progresión en algunos cánceres de mama y en el carcinoma adenoide quístico.

En estos entornos, Notch impulsa la proliferación, la supervivencia y un estado similar a un tallo, y se han probado inhibidores de la gamma-secretasa para desactivarlo, limitado por la toxicidad gastrointestinal del bloqueo de Notch en el intestino.

Notch como supresor de tumores

En los epitelios escamosos, en particular la piel, la cabeza y el cuello, los pulmones y el esófago, NOTCH1 y NOTCH2 portan mutaciones recurrentes de pérdida de función. Aquí Notch normalmente promueve la diferenciación y la salida del compartimento proliferativo, por lo que perderlo favorece el crecimiento tumoral.

Esto significa que la misma estrategia farmacológica podría ayudar a un cáncer y dañar a otro, razón por la cual el contexto del tejido es fundamental.

Qué determina el rol

La dirección del efecto de Notch depende del tipo de célula, el estado de diferenciación, la intensidad y duración de la señal y la interferencia con otras vías. No existe una regla simple que se aplique a todos los tipos de cáncer.

Los datos genómicos ayudan: las mutaciones activadoras y las amplificaciones apuntan a un papel oncogénico, mientras que las mutaciones truncadas y sin sentido apuntan a la supresión tumoral.

Notas de interpretación

Una mutación NOTCH1 en un informe debe clasificarse por tipo: una mutación activadora en una leucemia y una mutación truncada en un cáncer escamoso tienen implicaciones opuestas.

Las firmas de actividad de la vía Notch son herramientas de investigación y ningún fármaco dirigido a Notch está ampliamente aprobado en tumores sólidos.

Conclusiones clave

• ·Señales de Notch mediante escisión regulada que libera un fragmento activador de la transcripción.
• ·Es oncogénico en la leucemia de células T y en algunos cánceres de mama y de saliva.
• ·Tiene un efecto supresor de tumores en epitelios escamosos, donde se repiten mutaciones de pérdida de función.
• ·El tipo de mutación (activación versus truncamiento) y el contexto del tejido determinan el significado.