Genes reparadores del ADN en cáncer y enfermedades hereditarias

Ayuda a coordinar la recombinación homóloga en las roturas de la doble hebra del ADN con PALB2, BRCA2 y RAD51. Los cambios dañinos en la línea germinal o en el tumor pueden crear una deficiencia de recombinación homóloga, pero la evidencia y el lenguaje de aprobación de los inhibidores de PARP siguen siendo específicos del cáncer y del régimen.

La quinasa primaria sensora de rotura de doble hebra, activada por el complejo MRN e iniciando una cascada de fosforilación que coordina la reparación de la FC, los puntos de control del ciclo celular y la apoptosis. La pérdida provoca ataxia-telangiectasia con extrema radiosensibilidad.

Más allá de su función de lípido fosfatasa, PTEN se localiza en el núcleo, donde contribuye a la estabilidad cromosómica y a la reparación de roturas de doble cadena del ADN facilitando la retención de RAD51. La pérdida de PTEN nuclear se asocia con inestabilidad genómica independiente de AKT.

Componente central del complejo de reparación de desajustes MutLα que corrige los desajustes de bases y pequeños bucles de inserción/eliminación del deslizamiento de replicación. La pérdida bialélica provoca inestabilidad de microsatélites (MSI-alta), un biomarcador de la sensibilidad al inhibidor del punto de control PD-1.

CHK2 quinasa activada por ATM que refuerza el punto de control de daño en el ADN mediante la fosforilación de p53 Ser20 y la activación de BRCA1. Gen de predisposición moderada al cáncer; La variante CHEK2 1100delC es un alelo de riesgo de cáncer de mama recurrente.

p14ARF codificado por CDKN2A secuestra MDM2 en el nucléolo en respuesta a la señalización oncogénica, estabilizando p53 para la apoptosis o la inducción de senescencia. Esto posiciona a CDKN2A como un vínculo entre el estrés de replicación, la activación de p53 y la respuesta al daño del ADN.

La actividad de mTORC1 coordina la respuesta celular al daño del ADN mediante la modulación de la traducción dependiente de cap; La actividad excesiva de mTOR puede anular la supresión de la traducción inducida por el daño del ADN, lo que reduce la eficiencia de la reparación y promueve la inestabilidad genómica en algunos contextos.

La hipoxia a través de HIF-1α suprime la expresión de factores clave de reparación del ADN, incluidos BRCA1, RAD51 y MLH1, creando BRCAness transitorio e inestabilidad de microsatélites en regiones tumorales hipóxicas, un vínculo mecánico entre el microambiente tumoral y la heterogeneidad mutacional.

Activa transcripcionalmente genes de reparación del ADN, incluidos DDB2 (NER) y XPC después del daño causado por los rayos UV, y GADD45 para la reparación global del genoma. La capacidad de p53 para pausar el ciclo celular hasta que se complete la reparación es tan importante como su función apoptótica para mantener la integridad del genoma.