Reordenamientos de ROS1 en el cáncer de pulmón: un factor poco común pero abordable
Los reordenamientos de ROS1 son fusiones de genes que se encuentran en aproximadamente el 1 al 2 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas. ROS1 está estrechamente relacionado con ALK y varios fármacos se dirigen a ambos, pero ROS1 es un gen distinto que requiere sus propias pruebas y tiene su propio perfil de resistencia.
Respuesta Rápida
Los reordenamientos de ROS1 son fusiones de genes que se encuentran en aproximadamente el 1 al 2 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas. ROS1 está estrechamente relacionado con ALK y varios fármacos se dirigen a ambos, pero ROS1 es un gen distinto que requiere sus propias pruebas y tiene su propio perfil de resistencia.
La Fusión y Su Efecto
Un reordenamiento fusiona la región quinasa de ROS1 con un gen asociado, más a menudo CD74, EZR, SDC4 o SLC34A2. La proteína de fusión es constitutivamente activa y emite señales a través de las vías RAS-MAPK, PI3K y JAK-STAT.
ROS1 no tiene ningún ligando fisiológico conocido en humanos, por lo que la fusión representa una ganancia de una nueva actividad oncogénica en lugar de una amplificación de una normal.
Relación con ALK
Los dominios quinasa ROS1 y ALK comparten una similitud de secuencia sustancial, razón por la cual crizotinib, entrectinib y lorlatinib tienen actividad contra ambos. Sin embargo, algunos fármacos selectivos de ALK, como el alectinib, no son activos contra ROS1.
Los genes están separados y se analiza un tumor para cada uno; un resultado positivo de ALK no implica nada sobre ROS1 y viceversa.
Detección
La inmunohistoquímica de ROS1 es una prueba sensible pero tiene una especificidad menor que la de ALK, por lo que los resultados positivos generalmente se confirman mediante hibridación fluorescente in situ o mediante secuenciación de próxima generación basada en ARN.
La secuenciación de ARN se adapta bien a ROS1 porque los muchos posibles socios y puntos de interrupción son difíciles de capturar solo con paneles de ADN.
Tratamiento y Resistencia
Crizotinib y entrectinib son opciones establecidas de primera línea, y entrectinib y lorlatinib ofrecen una mejor cobertura del sistema nervioso central. Repotrectinib es un inhibidor de ROS1 más nuevo diseñado para retener la actividad contra mutaciones de resistencia comunes.
La mutación del frente disolvente ROS1 G2032R es una causa frecuente de resistencia adquirida y no está cubierta por crizotinib o entrectinib, lo que influye en la elección de la terapia posterior.
Notas de interpretación
Un informe de ROS1 debe indicar el método de confirmación y, cuando esté disponible, el compañero de fusión. Un resultado positivo únicamente por inmunohistoquímica generalmente se considera provisional hasta que se confirme.
Las fusiones de ROS1 generalmente son mutuamente excluyentes con otros impulsores del cáncer de pulmón.
Conclusiones clave
- ·Las fusiones de ROS1 ocurren en 1 a 2 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y crean una quinasa constitutivamente activa.
- ·ROS1 se parece a ALK, y varios medicamentos cubren ambos, pero es un gen separado probado por separado.
- ·La inmunohistoquímica de ROS1 necesita confirmación mediante FISH o secuenciación de ARN.
- ·La mutación G2032R impulsa la resistencia a crizotinib y entrectinib; repotrectinib lo ataca.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en Reordenamientos de ROS1 en el cáncer de pulmón: un factor poco común pero abordable?
Los reordenamientos de ROS1 son fusiones de genes que se encuentran en aproximadamente el 1 al 2 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas. ROS1 está estrechamente relacionado con ALK y varios fármacos se dirigen a ambos, pero ROS1 es un gen distinto que requiere sus propias pruebas y tiene su propio perfil de resistencia.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
ROS1 se parece a ALK, y varios medicamentos cubren ambos, pero es un gen separado probado por separado. La inmunohistoquímica de ROS1 necesita confirmación mediante FISH o secuenciación de ARN. La mutación G2032R genera resistencia a crizotinib y entrectinib; repotrectinib lo ataca.
Referencias
- 1Crizotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento ROS1. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 2014. PubMed
- 2Guía de pruebas moleculares actualizada para la selección de pacientes con cáncer de pulmón para tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa específicos. Archivos de Patología y Medicina de Laboratorio, 2018. PubMed
- 3Mecanismos de resistencia adquirida a terapias dirigidas contra el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2016. PubMed
- 4Receptor de tirosina quinasas en el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2014. PubMed
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